突变体KRAS和P53配合驱动胰腺癌转移

德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员发现，胰腺癌中最常见的突变基因KRAS和p53通过CREB1蛋白相互作用，促进转移和肿瘤生长。在临床前模型中阻断CREB1逆转了这些作用并减少了转移，这表明这是一种重要的新的治疗靶点。

研究结果发表在今天的癌症的发现并在虚拟美国癌症研究协会(AACR)的2021年年会上由外科肿瘤和遗传学助理教授Michael Kim医学博士提出。

“据我们所知，这是首次研究表明这两种主要的基因驱动因素如何共同促进肿瘤的生长“转移，”金说。“我们了解到，突变克拉斯下游的信号传导直接促进突变体P53活性。该发现不仅提供了一种新的治疗目标，还提供了在这些突变蛋白的下游激活的巨大转录网络。“

KRAS和TP53中的突变，两种最常见的基因人类癌症，约70%的患者伴有胰腺癌。在95%的胰腺癌中发现了KRAS突变体，它会导致一种激活的蛋白质，异常地触发许多下游信号通路。突变的TP53导致蛋白质的肿瘤抑制功能丧失，留下突变蛋白能够加强额外的致癌过程，例如转移。

不幸的是，没有目前的疗法能够阻断胰腺癌中普遍存在的突变形式的KRA或p53，因此需要鉴定这些蛋白质下游的常见的替代治疗靶标，这可能导致更有效的胰腺癌治疗方案KIM解释。

为了了解突变KRAS和p53是如何相互作用的，Kim的研究团队与遗传学主席Gigi Lozano博士合作，开发了一种新的胰腺癌小鼠模型，该模型在肿瘤细胞中特异性地表达致癌KRAS和突变p53，而不改变肿瘤微环境。

在这个模型中，研究小组观察到的转移病灶是p53基因移除时的两倍多，这表明突变蛋白一起导致转移潜能显著增加。通过进一步的研究，研究人员发现突变的KRAS激活CREB1，一种转录因子，然后直接与突变的p53相互作用，促进数百个基因的异常表达。

这种激活导致FOXA1的表达增加，进而产生新的级联事件，导致Wnt/β-catenin通路活性增加，两者都促进癌症转移。

在该模型中，使用一种可用的小分子药物靶向CREB1，导致FOXA1、β-catenin和相关靶基因的表达降低，同时转移的相应减少。虽然早期，这些发现表明，靶向CREB1可能是一种可行的策略，以阻止KRAS和p53突变体在胰腺癌中的转移作用。

Kim说:“对这种合作淋巴结的鉴定表明，应该更多地关注CREB1，将其作为一种靶点，利用它来改善患者的治疗结果。”“由于KRAS和TP53突变在人类癌症中频繁发生，我们的发现的意义可能远远超出胰腺癌。”

未来，研究人员希望发现其他在突变p53下游工作的重要元素，这些元素可能会影响癌细胞或周围的肿瘤微环境。对这个复杂网络的更深入的了解可能会指向更多的治疗靶点或联合疗法来更好地治疗胰腺癌症。

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