KRAS基因突变和p53合作推动胰腺癌转移

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员已经发现,突变体喀斯特和p53在胰腺癌最常见的突变基因,通过CREB1蛋白质交互促进转移和肿瘤的生长。阻塞CREB1逆转这些影响和减少转移在临床前模型,提出一个重要的新的治疗目标致命的癌症。

这项研究结果发表在今天癌症的发现和在虚拟美国癌症研究协会(AACR) 2021年年会由迈克尔·金,医学博士的肿瘤外科和遗传学助理教授。

“据我们所知,这是第一次研究显示这两个主要基因司机共同促进肿瘤的生长和转移,”金说。“我们了解到下游信号的突变喀斯特直接促进p53突变体活动。这个发现不仅提供了一个新的治疗目标但揭示一个庞大的转录网络激活这些突变蛋白的下游。”

喀斯特和TP53突变最频繁的两个突变基因人类癌症在大约70%的患者共现胰腺癌。KRAS基因突变,发现95%的胰腺癌,导致了许多下游信号通路激活蛋白的异常触发。TP53突变导致的损失蛋白的肿瘤抑制功能,离开突变蛋白能够引发更多的致癌过程,如转移。

不幸的是,目前没有疗法能够阻止喀斯特或p53的突变形式在胰腺癌流行,因此有必要识别常见,替代治疗靶点的下游这些蛋白质可能导致更有效的胰腺癌的治疗方案,金解释说。

学习如何互动,KRAS基因突变和p53金正日的研究小组与吉吉Lozano,博士,椅子的遗传学,开发一种新型小鼠模型的胰腺癌致癌喀斯特和突变型p53表达在肿瘤细胞,使肿瘤微环境没有改变。

在这个模型中,研究小组观察了超过两倍比被转移病灶p53基因移除时,表明突变体蛋白一起导致转移显著增加的潜力。随着进一步的研究,研究人员发现突变喀斯特激活CREB1,转录因子,然后直接与突变型p53促进数百个基因的异常表达。

这激活导致FOXA1表达的增加,这将创建一个新的级联事件导致Wnt /β-catenin通路的活动增加,这两个促进癌症转移。

使用一个可用的小分子药物目标CREB1在这个模型中导致FOXA1表达降低,β-catenin和相关的靶基因,以及减少相应的转移。虽然早期,这些发现表明,针对CREB1可能是一个可行的策略来阻止KRAS基因突变和p53在胰腺癌转移的影响。

“这个合作节点的标识表明人们应该增加关注CREB1作为目标,可以治疗利用改善病人的结果,”金说。“喀斯特的频率和TP53突变在人类癌症,我们的研究结果的影响可能远远超出胰腺癌。”

展望未来,研究人员希望能发现其他重要元素工作下游p53突变可能影响癌症细胞或周围的肿瘤微环境。更大的理解这个复杂的网络可能指向额外的治疗靶点或组合方法更好地治疗胰腺癌癌症。