基因治疗:T细胞靶向突变来对抗实体肿瘤

免疫系统对抗疾病的疗效使得身体自身的治疗能力在抗击癌症中有希望的方法。由Wolfgang Uckert，Thomas Blankenstein和Matthias Leisegang领导的柏林研究小组一直与美国研究员汉斯·施德尔在一个项目中合作，将免疫组分使用称为T细胞的免疫成分来靶向癌细胞产生的突变蛋白。

T.细胞是巡逻身体的免疫系统的“特种力”，并配备了细胞受体分子。这种受体会扫描所有体细胞表面寻找一种叫做抗原。抗原在细胞内产生并且通常衍生自病原体。如果识别出外来的起源，则T细胞将杀死这些细胞。抗原也可能来自由基因中突变产生的异常蛋白质癌症细胞，这也可以被T细胞被认为是“外国”。

尽管T细胞可以迁移到肿瘤中并可能识别它们的抗原，但在肿瘤形成过程中，防御机制似乎失效了。肿瘤中的T细胞通常是不活跃的，在治疗上几乎无用，Matthias Leisegang说。“但是从病人的血液中获取新鲜的T细胞并将肿瘤特异性T细胞受体转移到这些细胞中是可能的，”Leisegang说。“T细胞受体的转移是使用转基因和功能失活的病毒进行的，这种病毒可以将它们的遗传物质插入数百万个T细胞中。当这些经过修饰的细胞被注入患者体内时，它们就能够对抗肿瘤。”

芝加哥大学的Hans Schreiber的研究团队分析了用T细胞受体在小鼠身上进行的基因治疗。这个场景反映了诊所将面临的情况。首先，科学家们分析了单个小鼠肿瘤的基因。他们发现了一种发生在肿瘤所有区域的突变，并以抗原的形式出现在肿瘤表面。研究人员从小鼠体内取出T细胞，并配备有针对这种抗原的T细胞受体，然后将其注射到小鼠体内。这些细胞几乎完全摧毁了肿瘤。然而，T细胞治疗必须与局部放疗相结合，才能长期消除肿瘤。该研究结果发表在《临床癌症研究》杂志上。

现在，在出版物中临床研究杂志柏林的研究人员展示了初步动物研究的重要性，以确保突变特异性治疗的最终成功。即使在细胞培养试验后，一些突变似乎是治疗的合适目标，但在患者身体的真实环境中，它们可能会产生令人失望的结果。Thomas Blankenstein和Wolfgang Uckert的研究小组能够分析抗原，并通过使用人源化小鼠模型清楚地区分“好的”和“坏的”T细胞目标。“这意味着我们已经开发了一个动物模型来测试T细胞受体和抗原的治疗适用性，这是临床应用的一个重要前提，”雷刚说。

虽然马蒂亚斯·雷斯冈和他的同事们努力训练免疫细胞通过靶向突变来对抗癌症在小鼠身上取得了成功，他强调，病人个体化治疗还没有准备好用于人类。基于类似方法的临床试验目前正在进行中，但到目前为止只针对没有突变的抗原。在这种情况下，T细胞也会攻击健康组织。研究人员说，以癌症特异性突变为靶点会导致更少的副作用。但新方法也更加复杂，因为它必须为每个病人量身定做。在波黑的支持下，这些小组现在正在与MDC和Charité的其他团队合作，将他们的研究应用于临床。

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