小胶质细胞如何导致阿尔茨海默病
阿尔茨海默病的特征之一是大脑中一些神经元的放电减少，这导致了患者的认知能力下降。麻省理工学院的一项新研究表明，一种叫做小胶质细胞的细胞是如何导致神经元活动放缓的。
研究发现，小神经胶质细胞APOE4基因是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一，它们不能正常代谢脂质。这会导致过量脂质的积聚，干扰附近神经元相互交流的能力。
“APOE4是一个主要的遗传风险因素，许多人都携带它，所以希望通过研究APOE4，也能提供阿尔茨海默病的基本病理生理学的更大图景，以及导致阿尔茨海默病的基本细胞过程出了什么问题，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、该研究的高级作者蔡丽慧说。
研究结果表明，如果研究人员能够找到一种恢复小胶质细胞正常脂质代谢的方法，可能有助于治疗这种疾病的一些症状。
麻省理工学院博士后Matheus Victor是这篇论文的主要作者，该论文发表在今天的细胞干细胞．
脂质过载
大约14%的人口具有APOE4变异，使其成为与晚发性非家族性阿尔茨海默病有关的最常见的遗传变异。携带一个APOE4拷贝的人患阿尔茨海默病的风险要高出三倍，携带两个APOE4拷贝的人患阿尔茨海默病的风险要高出十倍。
“如果你从另一个角度来看，如果你看看整个阿尔茨海默病人群，大约50%的人是APOE4携带者。所以，这是一个非常重要的风险，但我们仍然不知道为什么这种APOE4等位基因会带来这样的风险，”Tsai说。
APOE基因还有另外两种形式，一种被称为APOE2，被认为可以预防阿尔茨海默病，另一种最常见的形式是APOE3，被认为是中性的。APOE3和APOE4只差一个氨基酸。
几年来，Tsai的实验室一直在研究APOE4对大脑中各种细胞类型的影响。为了做到这一点，研究人员使用了诱导多能干细胞这种基因来自人类捐赠者，并改造它们以表达特定版本的载脂蛋白e基因。这些细胞可以被刺激分化成脑细胞，包括神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞。
在2018年的一项研究中，他们发现APOE4会导致神经元产生大量的淀粉样β肽42，这是一种与阿尔茨海默病相关的分子，会导致神经元变得过度活跃。该研究发现，APOE4还会影响小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，导致胆固醇积累、炎症和无法清除淀粉样β肽。
2021年的一项后续研究表明，APOE4星形胶质细胞在处理各种脂类的能力方面存在显著损伤，这导致甘油三酯和胆固醇等分子的积聚。在那篇论文中，研究人员还表明，用胆碱(一种膳食补充剂，磷脂的组成部分)处理表达APOE4的工程酵母细胞，可以逆转APOE4的许多有害影响。
在他们的新研究中，研究人员想要调查APOE4如何影响小胶质细胞和神经元之间的相互作用。最近的研究表明，小胶质细胞在调节神经元活动中起着重要作用，包括它们在神经系统内通信的能力。小胶质细胞还会清除大脑，寻找损伤或病原体的迹象，并清除碎片。
研究人员发现，APOE4破坏了小胶质细胞代谢脂质的能力，并阻止它们从环境中清除脂质。这会导致环境中脂肪分子的积聚，尤其是胆固醇。这些脂肪分子与嵌入神经元细胞膜的特定类型的钾通道结合，抑制神经元放电。
维克多说:“我们知道，在阿尔茨海默病的晚期，神经元的兴奋性会降低，所以我们可以用这个模型来模拟。”
研究人员发现，小胶质细胞中脂质的积聚也会导致炎症，而这种类型的炎症被认为是导致阿尔茨海默病进展的原因。
恢复功能
研究人员还表明，他们可以通过使用一种名为Triacsin C的药物治疗APOE4小胶质细胞来逆转脂质过载的影响，这种药物可以干扰脂滴的形成。当APOE4小胶质细胞暴露于这种药物中时，研究人员发现小胶质细胞与邻近神经元之间的正常通信恢复了。
维克多说:“我们可以通过恢复脂质稳态来拯救APOE4小胶质细胞对神经元活动的抑制，现在脂肪酸不再在细胞外积聚。”
曲霉素C可能对细胞有毒，所以它可能不适合作为治疗阿尔茨海默病的药物，但研究人员希望其他恢复脂质稳态的方法可以帮助对抗这种疾病。在Tsai 2021年的APOE4研究中，她表明胆碱也有助于恢复正常的小胶质细胞活动。
“脂质稳态实际上对阿尔茨海默氏症的许多细胞类型至关重要疾病所以这不是一个单一的小胶质细胞问题，”维克多说。“问题是，如何在多种细胞类型中恢复脂质稳态?这不是一项容易的任务，但我们正在通过胆碱来解决这个问题，例如，这可能是一个非常有趣的角度。”
研究人员现在正在进一步研究小胶质细胞如何从健康状态转变为“脂质他希望找到阻止这种转变的方法。在之前对小鼠的研究中，他们已经表明，暴露在特定频率的LED灯光下，可以帮助小胶质细胞恢复活力，刺激大脑细胞恢复正常功能。
