这项研究解释了为什么APOE4基因会增加患老年痴呆症的风险

开发阿尔茨海默病的最重要的遗传危险因素是一种叫做Apoe4的基因，其几乎一半的阿尔茨海默患者携带。麻省理工学院的一项新研究表明，该基因对脑细胞的血液细胞代谢脂质的能力具有广泛影响并响应应力。

在人类的研究中脑细胞和酵母细胞，研究人员发现，APOE4基因显着破坏脑细胞进行正常功能的能力。他们还表明，用额外的胆碱治疗这些细胞，这是一种被认为是人类使用安全的广泛可用的补充剂，可以逆转许多这些效果。

研究人员希望他们的发现将导致携带APOE4基因的人的胆碱的临床研究，占总人口的14％。以前看着胆碱对认知作用的试验表明，这些试验没有特异性对APOE4基因的人靶向。

“我们真正想看到的是人口,是否在那些APOE4运营商,如果他们把胆碱补充足够,是否会延迟或给他们一些防止患痴呆症或阿尔茨海默氏症,”Li-Huei蔡说,麻省理工学院的主任Picower研究所学习和记忆。

Tsai和Mit Mit Whitehed生物医学研究所前任主任的苏珊Lindquist是该研究的高级作者，今天出现了ob欧宝直播nba科学翻译医学。本文的三位引导作者是前白头和MIT Postdocs Grzegorz Sienski和Priyanka Narayan，以及目前的MIT Postdoc Julia Maeve Bonner。

脂质失调

用于Apoe，或载脂蛋白E的人类基因有三个版本。虽然ApoE4与Alzheimer的较高风险相关，但ApoE2被认为是保护性的，并且apoE3，最常见的变体是中性的。

已知载脂蛋白e参与脂质代谢Tsai说，它在阿尔茨海默氏症的发展中的作用尚不清楚。为了尝试了解更多关于这一联系的信息，研究人员创造了人类诱导多能干细胞在其他相同的遗传背景中携带apoE3或apoE4基因。然后，它们刺激了这些细胞分化成星形胶质细胞，产生最常见的胃细胞。

与APOE3相比，APOE4星形胶质细胞在处理脂质方面发生了显著变化。在APOE4星形胶质细胞中，中性脂质和胆固醇显著堆积。这些星形胶质细胞还积累了含有一种叫做甘油三酯的脂质的液滴，这些甘油三酯比正常情况下含有更多的不饱和脂肪酸链。这些变化都破坏了细胞内正常的脂质平衡。作者还注意到另一种重要的脑细胞，小胶质细胞中apoe4依赖性的脂质破坏。

“当脂质稳态受损时，许多非常重要的过程都会受到影响，如细胞内运输、囊泡运输和内吞作用。很多细胞的基本功能都受到了损害，”蔡说。

邦纳说:“这种平衡对于细胞能够执行正常的功能，如生成细胞膜等，以及能够吸收压力非常重要。”“我们认为，正在发生的事情之一是，这些细胞吸收压力的能力更低，因为它们已经处于这种高脂失调状态。”

研究人员还发现，以表达表达APOE4的人类形式的酵母细胞显示出许多相同的缺陷。使用这些细胞，它们进行了系统的遗传筛查，以确定ApoE4细胞中所见的缺陷的分子基础。该筛选表明，接通通常产生磷脂的途径，细胞膜的必需组分，可以逆转在ApoE4细胞中看到的一些损伤。这表明ApoE4以某种方式增加了磷脂合成的要求。

研究人员还发现，在营养丰富的培养基上培养APOE4酵母细胞可以帮助它们比APOE4存活得更好酵母细胞在典型的生长培养基上生长。进一步的实验表明，帮助ApoE4细胞存活的营养素是胆碱，该建筑物用于制备磷脂。然后研究人员用胆碱处理他们的人ApoE4星形胶质细胞细胞以促进磷脂合成，发现它也扭转了它们在这些细胞中看到的大部分损伤，包括胆固醇的积累和脂质飞沫。

胆碱不足

研究人员现在已经开始研究一种阿尔茨海默氏症小鼠模型，该模型也被设计成表达人类APOE4基因。他们希望研究胆碱是否可以帮助逆转这些老鼠的阿尔茨海默氏症的一些症状。

胆碱天然存在于蛋、肉、鱼、一些豆类和坚果中。推荐的最低胆碱摄入量是男性每天550毫克，女性每天425毫克，但大多数人并没有摄入那么多，Tsai说。她说，这项新研究提供了初步证据，表明携带APOE4基因的人可能受益于服用胆碱补充剂，尽管需要临床试验来证实这一点。

“我们的结果表明，如果你是APOE2或APOE3携带者，即使你有点胆碱缺乏症，你也可以对付它，”Tsai说。“但如果你是APOE4携带者，那么如果你没有摄入足够的胆碱，那就会有更可怕的后果。”APOE4携带者更容易感染胆碱不足。”

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