研究提供了一个解释为什么APOE4基因提高阿尔茨海默氏症的风险

最重要的遗传因子之一,发展老年痴呆症是一种APOE4基因,这是由几乎一半的阿尔茨海默氏症患者。麻省理工学院的一项新研究显示,该基因对大脑有着广泛的影响细胞的脂质代谢能力和应对压力。

在人类的研究大脑细胞和酵母细胞APOE4基因,研究人员发现,极大地扰乱了大脑细胞活动的能力执行正常的功能。他们也表明这些细胞治疗胆碱,广泛使用的补充,对人类使用被认为是安全的,可以扭转这些影响。

研究人员希望他们的研究结果将导致临床研究胆碱的携带APOE4基因的人,大约占总人口的14%。以前的试验观察胆碱对认知的影响显示不同的结果,但这些试验不针对具体有APOE4基因的人。

“我们真正想看到的是人口,是否在那些APOE4运营商,如果他们把胆碱补充足够,是否会延迟或给他们一些防止患痴呆症或阿尔茨海默氏症,”Li-Huei蔡说,麻省理工学院的主任Picower研究所学习和记忆。

蔡Susan林奎斯特和已故的前主任麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所,这项研究的资深作者,发表在今天ob欧宝直播nba科学转化医学。论文的前三个主要作者怀特海德和麻省理工学院博士后Grzegorz Sienski Priyanka纳,和现任麻省理工学院博士后茱莉亚玛弗邦纳。

脂质调节异常

人类的APOE基因,或载脂蛋白E,有三个版本。虽然APOE4与阿尔茨海默氏症的风险更高,APOE2被认为是保护,APOE3,最常见的变体,是中性的。

载脂蛋白e是参与脂质代谢在阿尔茨海默病的发展,但其作用不清楚,蔡说。试图了解更多关于这个连接,研究人员制造了人类的感应多能干细胞携带APOE3或APOE4基因在相同的遗传背景。然后他们刺激这些细胞分化成星形胶质细胞,产生最APOE的脑细胞。

APOE4星形胶质细胞显示,他们如何戏剧性的变化过程比APOE3脂质。在APOE4星形胶质细胞,显著增强中性脂肪和胆固醇。这些星形胶质细胞也积累了液滴含有一种叫做甘油三酯的脂质,这些不饱和脂肪酸链甘油三酯有许多比正常。这些变化都扰乱正常细胞内脂质平衡。作者还指出APOE4-dependent脂质中断另一个重要的脑细胞,小胶质细胞。

“当脂质稳态被破坏,那么很多基本过程的影响,如细胞内走私、贩卖水泡,和内吞作用。很多细胞的基本功能受到损害,”蔡说。

“这种平衡是非常重要的细胞能够执行正常的功能,如生成膜等等,还能够吸收压力,“邦纳说。“我们认为发生的的一件事是,这些细胞不能够承受压力,因为他们已经在这个高度脂质失调状态。”

研究人员还发现,酵母细胞工程表达APOE4的人类版本显示许多相同的缺陷。他们使用这些细胞,进行了系统的遗传屏幕来确定缺陷的分子基础APOE4的细胞。这个屏幕显示,打开通路通常生产磷脂、细胞膜的主要成分,能扭转的一些损害在APOE4细胞。这表明APOE4某种程度上增加了磷脂合成的要求。

研究人员还发现,正在APOE4酵母细胞营养生长培养基比APOE4帮助他们更好地生存酵母细胞生长在典型的生长介质。进一步的实验显示,帮助APOE4的营养细胞存活是胆碱,一个构建块,细胞使用磷脂。然后研究人员待遇与胆碱促进人类APOE4星形胶质细胞细胞磷脂合成,并发现它还逆转的损害他们看到这些细胞,包括胆固醇和积累脂质液滴。

胆碱不足

研究人员已经开始研究阿尔茨海默氏症的小鼠模型也是APOE4基因工程表达人类。他们希望调查胆碱是否可以帮助扭转这些老鼠的阿尔茨海默氏症的症状。

胆碱是自然中发现的食物,如鸡蛋,肉,鱼,和一些豆类和坚果。胆碱的最小推荐摄入量为550毫克每天为男性和女性每天425毫克,但大多数人不消费,蔡说。这项新研究提供了初步证据,那些携带APOE4基因可能受益于服用胆碱补充剂,她说,虽然是必要的临床试验来证实。

“我们的结果显示,如果你是一个APOE2或APOE3载体,甚至有些胆碱不足你可以应付它,”蔡说。APOE4航母”,但如果你是一个,如果你不采取足够的胆碱,然后会有一个更可怕的后果。APOE4运营商更容易胆碱不足。”