让“注定失败”的精疲力竭的T细胞重新焕发活力可以改善癌症免疫治疗
在与癌症的战斗中，T细胞会变得筋疲力尽，不再能够正常工作。早期的疲惫有时可以用免疫治疗药物逆转，但一旦T细胞过度疲惫，这种状态就被认为是不可逆的。然而，匹兹堡大学和UPMC研究人员的新见解表明，即使是最疲惫的T细胞也可以复活。
在今天发表在科学免疫学该团队在一个黑色素瘤小鼠模型中，分析了T细胞从早期衰竭到最终衰竭过程中的分子特征。他们意外地发现，即使是最衰竭的T细胞也保留了一些功能，并确定了克服衰竭的方法，开辟了潜在的新途径癌症免疫疗法．
“人们认为最终耗尽的T细胞是注定要失败的，无法从这种状态中恢复，”共同资深作者Amanda Poholek博士说，她是皮特医学院的儿科和免疫学助理教授，匹兹堡UPMC儿童医院的健康科学测序核心主任。ob体育开户网址“但在适当的环境下——T细胞的休息——我们证明它们可以恢复。这一发现可能对免疫治疗具有不可思议的潜力。”
随着时间的推移，抗肿瘤T细胞可能进入衰竭的早期阶段，这是一种祖细胞样的细胞，最终分化为功能不佳、最终衰竭的细胞。虽然目前的癌症免疫疗法可以成功扭转这些衰竭祖细胞给了T细胞新的攻击能量癌症细胞在美国，那些极度疲惫的人往往对这种疗法没有反应。
“把免疫疗法的希望带给更多的人癌症患者“我们需要发现更多关于T细胞失败的原因，”皮特大学免疫学副教授、UPMC希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心主任、共同资深作者Greg Delgoffe博士说。
有了这个目标，Poholek、Delgoffe和他们的团队深入分析了患有侵袭性黑色素瘤的老鼠体内早期和最终耗尽的T细胞。他们分析了细胞的表观基因组——附着在DNA和DNA上的遗传分子标记控制基因表达．
Poholek说:“我们希望找到筋疲力尽的T细胞，它们的表观基因组受损到无法修复的地步，它们将不复存在。”“所以，当我们发现这些细胞有恢复的潜力时，我们真的很惊讶。”
在最终耗尽的细胞中，大部分DNA具有开放结构，这表明它们应该是活跃的基因表达在这些领域。然而，这些区域的基因并没有被激活，这表明有其他东西在抑制基因表达。
要完全激活，T细胞有两个开关:T细胞受体和共刺激信号。研究人员发现，最终耗尽的T细胞没有足够的共刺激。当他们使用一种与4-1BB共刺激受体结合的抗体时，基因表达增加，增强了T细胞活性。
另一个关键发现是低氧，或缺氧，普遍存在于肿瘤微环境，导致最终耗尽的T细胞中的基因表达受损。当研究人员对T细胞进行重新编程，使其具有抗缺氧能力时，它们就会分化到更有功能的状态。
Delgoffe解释说:“耗尽的T细胞有足够的功能，但肿瘤环境为它们的失败设置了条件。”“通过恢复氧气或改善共刺激，我们可以实现这些细胞的全部潜力，并可能获得一个功能健全的免疫系统的好处。”
靶向最终耗尽的T细胞进行免疫治疗的新方法可能包括靶向缺氧或共刺激途径的药物，或工程抗耗尽的CAR-T细胞研究人员说。
对这项研究有贡献的其他研究人员有B. Rhodes Ford, Paolo D. A. Vignali, Ronal Peralta, Konstantinos Lontos和Andrew T. Frisch，来自皮特大学或UPMC;娜塔莉·l·里滕豪斯(Natalie L. Rittenhouse)曾就职于皮特大学，现就职于北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill);以及曾任职于皮特大学、现任职于加州大学圣地亚哥分校的Nicole E. Scharping博士。
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