囊性纤维化中sigir依赖性抗炎通路缺陷的发现
囊性纤维化(CF)是一种危及生命的遗传疾病，其特征是反复感染导致慢性肺部炎症。不幸的是，这种炎症的机制还没有完全阐明。在这项研究中，来自日本的研究人员发现，单一免疫球蛋白白介素-1受体(IL-1R)相关分子(SIGIRR)基因的缺陷导致CF患者肺上皮细胞的抗炎途径被抑制，这一发现可以支持针对这种疾病的新型药物的开发。
囊性纤维化(CF)是一种遗传性肺部疾病，以慢性和过度肺为特征炎症，粘液潴留，以及气道阻塞因为反复的细菌和病毒感染。它在欧洲和北美人群中非常普遍。
虽然已知白细胞介素-8 (IL-8) -一种细胞因子的增加和致病基因的缺陷会导致与CF相关的过度炎症，但有证据表明，某些失调的基因在这种炎症的机制中也起着关键作用。
其中一组基因是toll样受体(TLRs)，它在气道上皮细胞中引起炎症，以响应病原体相关分子模式(PAMPs) -提醒细胞感染的免疫信号。在许多炎性疾病，负调控TLRs(即防止它们引起炎症效应)的通路被失调。
然而，对于导致CF炎症的TLRs负调控因子知之甚少。
为了解决这一差距，由日本熊本大学药学院副教授Tsuyoshi Shuto和日本Sojo大学药学院讲师Keiko Shuto领导的研究小组通过研究一种被称为单免疫球蛋白白细胞介素1受体(IL-1R)相关分子(SIGIRR)的膜蛋白，研究了CF的机制。已知SIGIRR在病毒感染中通过破坏炎症调节引起炎症，是TLRs的负调控因子。
他们的研究发表在第23卷第14期国际分子科学杂志2022年7月13日，该团队使用一系列分子技术对CF患者的肺上皮细胞和非CF细胞进行了实验。
他们的研究结果表明，与非CF上皮细胞相比，CF上皮细胞中SIGIRR的细胞表面表达要低得多。令他们惊讶的是，他们还在CF肺上皮细胞中观察到一种交替的、剪接的SIGIRR亚型(∆8-SIGIRR)的高表达。
“我们发现∆8-SIGIRR是由于mRNA剪接功能障碍而形成的，这导致了全长SIGIRR(称为WT-SIGIRR)中被称为外显子-8的DNA片段的丢失，”Shuto教授在讨论这一独特的发现时评论道。
进一步分析发现，CF肺细胞膜上∆8-SIGIRR的表达增加上皮细胞降低WT-SIGIRR的表达和功能，表明其显性负向效应。由于表达减少，WT-SIGIRR无法激活il -37b(一种抑制TLRs的抗炎分子)，导致与CF相关的严重炎症。
IL37-SIGIRR信号的这种缺陷导致炎症TLRs的持续激活，这是对cf相关炎症机制的一个新颖而令人兴奋的发现。
那么，从长远来看，这些发现有什么意义呢?Shuto教授说:“我们的发现将使人们更深入地了解∆8-SIGIRR在CF中的病理功能。自然，这将为开发新型sigirr靶向药物，治疗CF相关炎症的未知靶点铺平道路。”
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