肿瘤形成临时结构以避免免疫治疗

科学家们已经证明了肿瘤细胞是如何通过产生独特的、临时的细胞中细胞结构来逃避免疫治疗的，在这种结构中，内部细胞保持完好，并可以返回单个肿瘤细胞。

这些发现，今天发表在eLife，提供了一个新的理论，肿瘤细胞如何避免破坏免疫系统．它们还可以为联合治疗的发展提供信息免疫疗法随着肿瘤细胞相关信号通路的定时抑制。

“癌症免疫疗法利用身体的免疫系统来对抗癌症。尽管取得了显著的成功，但大多数接受免疫治疗的患者在返回之前只会看到他们的肿瘤暂时缩小，这些复发的肿瘤可能会对免疫治疗产生耐药性，”第一作者Amit Gutwillig说，他是以色列特拉维夫大学卡米实验室的博士生，当时进行了这项研究，现在是特拉维夫Nucleai的高级研究员。

为了确定免疫治疗后肿瘤是如何复发的，Carmi和他的团队首先比较了同一名患者的原发肿瘤和复发肿瘤的全基因组基因序列。他们的分析表明，复发的肿瘤在免疫治疗后没有显著变化。

接下来，研究小组研究了这一过程乳腺癌以及黑色素瘤，使用小鼠模型，其中免疫治疗抗性肿瘤复发。他们给小鼠注射治疗过的肿瘤细胞，并让这些细胞达到可触及的大小。研究小组发现，这些细胞与母体肿瘤一样容易受到相同的免疫治疗方法的影响，尽管它们复发得更快。

为了更好地表征免疫治疗后在小鼠体内存活的肿瘤细胞，研究人员分离并研究了活的肿瘤细胞。他们发现，大多数细胞对T细胞(一种针对外来粒子的免疫细胞)的存在有反应，它们会临时组织起来。它们由几个肿瘤细胞核簇组成，被单层的多层膜和皮质肌动蛋白丝网所包围。地层的内部细胞是致密的，并且似乎在另一个细胞内被压实。

为了证明这一结果不是由于分离了黑素瘤细胞，研究小组还分析了带有荧光标记的细胞核和细胞膜的肿瘤。他们发现，细胞中细胞的形成在免疫疗法治疗的肿瘤中更为普遍，特别是在与肿瘤细胞死亡相关的部位。进一步的分析表明，在免疫治疗中存活下来的肿瘤细胞中，大约有一半以细胞中细胞的形式排列。随着时间的推移，这些细胞恢复到单细胞状态，具有与亲本细胞系相似的结构特征。

研究小组接下来测试了这种现象是否会发生在人类癌症中。为了做到这一点，他们用来自健康捐赠者的预先激活的T细胞培养肿瘤细胞系。他们发现，绝大多数在t细胞杀伤后存活下来的乳腺、结肠和黑色素瘤肿瘤细胞组织成细胞中细胞的结构。对T细胞与肿瘤细胞相互作用的三天观察表明，这些结构是动态的，具有个体性肿瘤细胞不断地从构造中形成和传播。

最后，他们通过分析4名4期黑色素瘤患者多个器官的癌变组织，测试了这一发现的临床相关性。这些病人正在接受手术切除原发和转移性淋巴结，即从原发肿瘤扩散的淋巴结。研究人员发现，在所有四名患者中，引流淋巴结的t细胞区中细胞中细胞的形成非常丰富，但在原发肿瘤中却没有。此外，在未经治疗的复发性黑素瘤患者中，原发肿瘤中的大多数细胞是单细胞，而复发性肿瘤具有丰富的细胞中细胞的形成。

特拉维夫大学萨克勒医学院病学系首席研究员、资深作者Yaron Carmi说:“这种以前未知的肿瘤耐药机制突出了目前免疫治疗的局限性。”“在过去的十年里，有很多临床研究使用过免疫治疗和化疗。但我们的研究结果表明，在免疫治疗的同时，需要对相关信号通路进行定时抑制，以防止肿瘤对后续治疗产生耐药性。”

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