“漏”活动突变酶为基础的神经退行性疾病

脊髓小脑的共济失调是一群神经退行性疾病的特点是浦肯野细胞的退化,小脑神经元的主要类。结果小脑功能障碍导致病人失去运动协调和控制经验。

疾病的一个亚型,脊髓小脑的共济失调型14 (SCA14),发现是由于突变蛋白激酶C-gamma (PKCγ),一种酶,这种酶在浦肯野细胞调节其他蛋白质。但如何这些突变,最终推动神经退化改变酶的功能仍然是未知的。

在一项新的研究中,2022年9月27日发表科学的信号、加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,SCA14-associated突变破坏PKCγ的自动阻尼和退化,导致酶活性水平的提升。这种持续“漏水”活动改变了开车小脑病理法浦肯野细胞组织磷酸化蛋白质组。

“我们的研究结果揭示重要机制脊髓小脑的共济失调和位置PKCγ作为一个有前途的治疗目标,这种神经退行性疾病,”资深作家亚历山德拉·c·牛顿说,博士,著名的加州大学圣地亚哥分校医学院的药理学教授。

了解SCA14-associated突变影响酶的功能,研究人员首先测量不同PKCγ变体在培养细胞的活动水平。PKCγ变异更为普遍,相比那些SCA14突变蛋白的C1A和C1B域显示显著增强酶活性进一步的实验证实是由于构象变化损害酶的自动阻尼和退化。

自动阻尼是一种现场监管机制的分子结构中某些领域采取行动,抑制自己的函数。

研究人员然后发现增强PKCγ活动导致了一连串的下游细胞磷酸化状态的环境变化,特别是就是说信号通路参与轴突发育和细胞骨架结构。

破坏的程度PKCγ自动阻尼与疾病严重程度有关,和突变,诱发PKCγ活动水平特别高也与早期疾病爆发的时代。

PKCγ本身是由细胞内钙、和许多其他类型的脊髓小脑的共济失调是由突变影响钙稳态。因此,作者建议,针对PKCγ可能纠正这种广泛的信号通路和证明有效的治疗疾病的多种形式。

“这引发了令人兴奋的可能性治疗针对PKCγ不仅在SCA14还在许多其他亚型脊髓小脑的共济失调”,牛顿说。