血管缺损似乎是帕金森病发展的基础
乔治城大学医学中心的研究人员在中重度帕金森病患者身上发现了一种明显的血管缺陷，这是一项出人意料的发现。这一发现有助于解释同一项研究的早期结果，在该研究中，药物尼罗替尼能够长期阻止运动和非运动(认知和生活质量)的下降。
研究人员表示，他们的发现在2021年11月12日发表的一项研究中得到了详细说明神经遗传学，表明血管壁称为血脑屏障，这通常是一个重要的过滤器，以保护大脑它既能防止毒素，又能让营养物质通过滋养大脑，但在一些帕金森患者身上并不能正常工作:它能阻止毒素离开大脑，并抑制葡萄糖等营养物质进入大脑。也许更有破坏性的是，功能失调的屏障允许体内的炎症细胞和分子进入并损伤大脑。
该研究的资深作者，医学中心转化神经治疗项目主任Charbel Moussa博士说，该研究是第一个使用先进基因组学的纵向研究，现在为研究人员提供了一个治疗干预帕金森病的新靶点。
这项新发现来自于第二阶段临床试验的第二部分，该试验的特点是下一代全基因组测序脑脊髓液75名帕金森氏症患者在接受白血病药物治疗前后，nilotinib或安慰剂。
本研究持续27个月;最初的试验是双盲的，患者被随机分为安慰剂组、150mg尼罗替尼组和300mg尼罗替尼组，持续12个月。患者患有严重的帕金森病;所有患者都接受了最佳护理标准的治疗，其中许多人(30%)还使用了最复杂的治疗方法，如脑深部刺激。研究的第二部分采用了适应性设计，所有参与者都有3个月的药物洗脱期，然后再随机分配到150毫克或300毫克，再持续12个月。27个月后，尼罗替尼被发现是安全的，接受尼罗替尼的患者显示出多巴胺的剂量依赖性增加，这种化学物质由于神经元破坏而丢失。
“在服用高300毫克剂量的患者中，尼罗替尼似乎阻止了运动和非运动能力的下降，”穆萨说。本研究的临床结果发表于运动障碍2021年3月。
该研究的当前部分刚刚发表，通过表观基因组学检查了患者的脑脊液，这是一种对基因表达的整体状态的系统分析，与持续的临床结果相关。新的分析有助于解释临床发现。
尼罗替尼灭活了一种破坏血脑屏障正常功能的蛋白质(DDR1)。当DDR1被抑制时，正常的分子进出大脑过滤器的运输恢复，炎症减少到多巴胺(疾病过程中消耗的神经递质)重新产生的程度。
Moussa和他的团队长期以来一直在研究尼罗替尼(Tasigna)对包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病的影响。该药在2007年被批准用于慢性粒细胞性白血病但穆萨推断，它的作用机制可能有助于大脑摧毁神经退行性疾病患者大脑中形成的毒素。
“尼罗替尼不仅启动了大脑的垃圾处理系统，消除了有害的有毒蛋白质，而且似乎还修复了血脑屏障，让有毒废物离开大脑，让营养物质进入，”穆萨解释道。“一般认为，帕金森病涉及线粒体或能量不足，这可能是由环境毒素或有毒蛋白质积累引起的;它从未被确定为一种血管疾病。”
“据我们所知，这是第一个表明身体的血脑屏障可能为帕金森病的治疗提供目标的研究，”Moussa说。“还有很多工作要做，但只要知道患者的脑血管系统在疾病的发展中起着重要作用，这就是一个非常有希望的发现。”
