尼罗替尼在帕金森试验中似乎是安全的;药物被认为可以让多巴胺补充

一项临床试验研究了用于治疗帕金森氏症的抗癌药物尼罗替尼，发现它相当安全，耐受性良好。研究人员还报告称，在研究参与者的大脑中发现多巴胺(一种由于神经元破坏而丢失的化学物质)增加，神经毒性蛋白质减少。最后，他们说，一种酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼有可能阻止运动和非运动衰退。

在乔治城大学医学中心(GUMC)进行的小型II期试验的结果于12月16日发表在JAMA神经学．

“确定尼罗替尼对帕金森患者的安全性是我们的主要目标，”乔治敦大学神经学副教授Charbel Moussa解释说，他是该研究的资深作者，也是ggum转化神经治疗项目的主任。

75名帕金森病中晚期(2.5-3期)且症状稳定的参与者(平均年龄68.4岁)参加了试验。他们被随机分为安慰剂组、150mg尼罗替尼组和300mg尼罗替尼组。每组25名参与者。

为了防止报告中的偏见，该研究是盲目的，这意味着研究参与者和研究人员都不知道在个人的研究期结束前，是使用了有效药物还是安慰剂。受试者口服安慰剂/尼罗替尼12个月，随后3个月不服用安慰剂/尼罗替尼(洗脱期)。

88%的参与者完成了研究;两位与会者退出了会议安慰剂组3人退出150mg组(1人自愿退出，2人因不符合规定)，4人退出300mg组(1人自愿退出，1人因不符合规定，2人因严重不良事件)。

美国食品和药物管理局(FDA)批准nilotinb(诺华的Tasigna)用于治疗慢性髓系白血病。由于Abl酪氨酸激酶(一种对细胞功能起重要作用的蛋白质)受到抑制而导致猝死，它带有FDA的“黑箱警告”。尼洛替尼在高剂量(300mg /天两次)比本试验中研究的(150mg /天和300mg /天)更有效。

“我们的研究表明，在这些低剂量下，尼罗替尼似乎不会引起Abl抑制，这表明它不应该像高剂量时那样存在与Abl抑制潜在相关的安全问题，”Moussa说。他补充说，没有人因为耐受性而退出这项研究。

在一项关于探索性生物标志物的二次发现中，服用尼罗替尼的参与者的α -突触核蛋白(20%)和tau蛋白(30%)水平降低，这是帕金森病患者特有的两种有毒蛋白质。

“单独来看，这些是非常重要的发现，但综合起来，这意味着这些神经毒性蛋白的清除可能不仅仅依赖于Abl抑制——其他酪氨酸激酶或其他机制可能涉及，”Moussa解释道。

此外，服用尼罗替尼的人多巴胺代谢物水平显著增加(>50%)，这表明有毒蛋白质的清除允许增加大脑自身多巴胺的利用。

作为研究的一部分，临床结果在6个月、12个月和15个月时进行评估，并与试验开始(基线)时的评估进行比较。根据个人的护理治疗标准(通常是左旋多巴或类似药物)，在一天中的最佳时间对每个参与者进行临床测试。

在探索性临床发现中，非运动、生活质量自我报告(PDQ-39)在安慰剂组中似乎恶化，但尼罗替尼似乎在至少12个月内缓解了这一进展。

在另一项临床观察中，所有研究组似乎都在6个月时改善了运动测试(UPDRS-III)，然而，安慰剂组和300mg组在12和15个月时保持稳定，而150mg组在基线和15个月之间改善了。

“我们发现，服用尼洛替尼的受试者在运动测试中的整体表现比安慰剂组更好，在研究期间的生活质量测量也比安慰剂组更好。这些重要的观察结果表明，尼罗替尼稳定了这种疾病，这是一种潜在的疾病改善效果，我们没有观察到任何其他药物，”乔治城大学神经学教授费尔南多·帕甘医学博士说，他是GUMC转化神经治疗项目的医学主任，也是这项研究的主要研究员。

“这些临床发现需要在更多样化的人群中进行更大规模的研究来证实，”Pagan补充道，他同时也是MedStar Georgetown大学医院运动障碍诊所的负责人。

研究人员要感谢所有参与这项研究的参与者和他们的家人，他们在两年多的时间里参与了这项试验，并访问了数百家诊所。

除了Pagan和Moussa，作者还包括Michaeline L, Hebron, MS;芭芭拉·威尔玛斯，注册护士;石旺科，MS;Sanjana Mulki, MS;Tarick Kurd-Misto;萨拉·马塔尔(Sara Matar);GUMC的刘晓光医学博士和Ahn Jaeil博士;;Yasar Torres-Yaghi医学博士;阿比盖尔·劳勒医学博士;伊丽莎白·E·蒙德尔医学博士; Nadia Yusuf, MD; Nathan J Starr, MD; Muhammad Anjum, MD; of GUMC and MedStar Georgetown University Hospital; and Joy Arellano, RN; Helen H Howard, RN; of MedStar Georgetown University Hospital.

乔治敦大学持有一项已批准的用于治疗某些神经退行性疾病的nilotinb美国专利，并在美国和外国司法管辖区有其他正在申请的专利。穆萨是该知识产权的发明人。

II期临床试验第一阶段的实验室分析于2019年3月12日发表在该杂志上药理学研究与展望研究表明，单次低剂量的尼罗替尼降低了一种有毒蛋白质的水平，这种蛋白质会阻止大脑利用储存在可能控制运动的大脑区域的小泡或口袋中的多巴胺。

这项临床试验是在乔治敦大学进行的概念证明研究之后进行的，2016年7月11日发表在帕金森氏症杂志，提供了分子证据nilotinib显著增加大脑多巴胺，减少与帕金森病或路易体痴呆疾病进展相关的有毒蛋白质。

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