针对异常的细胞代谢显示了治疗小儿脑肿瘤的希望

两种针对癌细胞代谢薄弱环节的实验性药物可能延长一种高侵袭性儿童脑癌的生存期和提高标准化疗的有效性。

这些发现是由约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员在两项已发表的研究中报告的。

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤肿瘤．肿瘤患者的一个子集被称为第三组myc扩增成神经管细胞瘤总体存活率低于25%。在这些患者中，促癌MYC致癌基因通过改变癌细胞代谢驱动癌细胞生长。癌症细胞利用能量的方式不同于正常细胞，因此它们可能容易受到靶向MYC下游异常代谢途径的治疗。

在3月22日发表的第一项研究中神经病理学与实验神经病学杂志Eric Raabe, M.D, Ph.D.，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授，专注于代谢改变药物DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine)。DON是一种用于成人和儿童癌症研究的天然化合物临床试验但它从未被系统地用于治疗myc驱动的脑瘤。

尽管在早期癌症临床试验中，DON对儿童是安全的，但目前还没有临床应用。

由Barbara Slusher，博士，硕士，约翰霍普金斯药物发现主任和约翰霍普金斯大学医学院神经学教授领导的研究小组，修改了DON以增加它穿过血脑屏障的能力，创造了一种DON前药，JHU395。在前药中，化学成分发生变化，因此药物仅在癌症细胞．

“DON前药物的前景是开发一种无害的治疗方法正常细胞但可以在脑癌细胞中优先释放，”Raabe说。

在一组实验中，研究人员用JHU395和DON处理人类高myc髓母细胞瘤细胞株。他们发现，与单独使用DON相比，前药在较低浓度下能有效抑制癌细胞生长并杀死癌细胞。

接下来，用JHU395治疗植入人成神经管细胞瘤的小鼠。研究人员发现，这种治疗导致选择性杀死myc驱动的癌细胞，而正常的脑细胞则幸免。此外，JHU395治疗显著延长了生存期。接受治疗的小鼠寿命几乎是接受安慰剂的小鼠的两倍。

“JHU395与低剂量的DON一样有效，因为它对脑癌细胞有更好的穿透能力，”Raabe说。“提出一种副作用可能减少的新疗法意味着我们可以联合使用药物来提高患者的生存率，这就是我们所要做的。”

在2月8日在线发表的第二项研究中癌症的信， Raabe和他在其他三个癌症研究机构的同事们以参与细胞代谢的哺乳动物雷帕霉素复合物为目标。mTOR蛋白向癌细胞发出生长信号，侵入健康组织并抵抗治疗。

先前的研究表明，除了MYC高表达外，侵袭性儿童成神经管细胞瘤也有高水平的mTOR表达，这使得研究者认为mTOR抑制剂可能具有治疗价值。Raabe说，一种生物信息学药物筛选确定了TAK228(也被称为sapanisertib)，一种穿透大脑的mTORC1/2激酶抑制剂，可能是一种对儿童有效的制剂。

研究人员发现，TAK228抑制mTORC1/2，抑制肿瘤细胞生长达75%，并有效杀死myc驱动的人成神经管细胞瘤癌细胞。

接下来，研究人员集中测量myc驱动的成神经管细胞瘤的异常代谢。在癌症中，升高的谷胱甘肽是肿瘤细胞对化疗产生耐药性的一种手段。谷胱甘肽特别允许细胞阻断含有铂的化疗药物的作用，如顺铂和卡铂。这些含铂药物是髓母细胞瘤治疗的一些主要成分。在小鼠体内生长的人类成神经管细胞瘤中，Raabe和他的同事发现肿瘤细胞比正常脑细胞含有更多的谷胱甘肽。利用过量的谷胱甘肽可能是这些癌细胞抵抗化疗的一种方式。

研究人员发现，TAK228 mTOR抑制剂扰乱和减少了癌细胞中谷胱甘肽的合成。当他们用TAK228和卡铂联合治疗患有高myc髓母细胞瘤脑瘤的小鼠时，这种联合药物比单独使用任何一种药物都更有效地杀死了肿瘤细胞并延长了生存期。接受联合治疗的小鼠寿命几乎是对照组小鼠的两倍。在联合治疗的小鼠中，20%被认为存活时间很长，在实验开始后存活了近80天，而所有对照小鼠都在25天内死于肿瘤。

“通过靶向mTOR通路，TAK228克服了一种关键的耐药性机制癌症Raabe说。“这些myc驱动的癌症会产生大量谷胱甘肽——它们生长得如此之快，因此需要大量谷胱甘肽。TAK228减少了它们的合成量，这使得它们容易受到化疗的影响。”

他补充说:“这是未来mTOR抑制剂联合传统化疗儿童临床试验中有价值的临床前数据，它可能最终改变儿童被诊断为myc驱动的髓母细胞瘤的结果。”