前列腺癌在接受激素治疗后，利用代谢转换来发展

在研究前列腺癌的细胞代谢时，由杜克大学健康学院领导的研究小组发现了激素疗法最终失败的一个关键原因，同时也提出了一种全新的治疗方法来绕过这个问题。

该研究结果于3月22日发表在美国《柳叶刀》杂志上美国国家科学院院刊，描述激素疗法如何靶向雄激素受体，从本质上饿死肿瘤细胞的关键燃料来源。这在一开始很适合于halt肿瘤的生长，但随后癌症细胞当它们对激素疗法产生抗药性时，就会转换到另一种酶来利用燃料并增殖。

杜克大学癌症研究所的研究人员利用这一发现提出了一种完全不需要抑制雄激素受体的治疗策略。他们的目标是直接瞄准肿瘤首选的燃料来源——一种叫做谷氨酰胺的氨基酸。

在使用前列腺的研究中癌症细胞系，人类前列腺癌组织和动物模型，新的治疗策略成功地抑制肿瘤生长。临床试验正在计划中，使用一种目前可用的药物来抑制肿瘤细胞使用谷氨酰胺。

“与其使用激素疗法抑制雄激素受体，更好的治疗策略是直接抑制谷氨酰胺的使用，”资深作者Jiaoti Huang，医学博士，杜克大学病理学系主席说。

“由于谷氨酰胺对正常组织不是必需的，因此副作用会更少，这是激素疗法的最大缺点之一，”黄说。“直接抑制控制谷氨酰胺利用的酶也会使肿瘤细胞更难产生耐药性。”

黄和他的合作者——包括Daniel George医学博士，杜克大学内科和外科的教授，他领导了临床试验的设计——发起了这项研究，以更好地了解前列腺癌细胞的代谢，这仍然有很多未知。

他们发现，激素疗法最初会抑制一种叫做肾型谷氨酰胺酶(KGA)的谷氨酰胺转换酶。这种KGA酶依赖于雄激素受体，使癌细胞使用谷氨酰胺成为可能。通过抑制它，激素疗法在一段时间内成功地减缓了癌症的生长。

但是肿瘤细胞最终找到了一个变通的方法，转而使用另一种不依赖雄激素受体的酶——谷氨酰胺酶C (GAC)。当肿瘤转化为GAC时，它们会迅速增殖，变成castration-resistant前列腺癌。

“我们的研究表明，这种代谢转换是治疗耐药性和疾病进展的关键机制之一，”George说。

通过针对谷氨酰胺代谢，研究人员开创了一种绕过这种复合物的方法雄性激素受体相反，它直接抑制了前列腺癌细胞所需的能量和构造模块的产生，基本上是饥饿的肿瘤细胞死。

“由于代谢活动直接控制细胞增殖，可能更难肿瘤细胞为了克服代谢抑制而产生耐药性，”黄说。“我们的研究表明，GAC的药理抑制可以显著抑制去势抵抗性前列腺癌。”

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