骨微环境促进乳腺癌转移行为

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)领导的两项研究为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌尽管针对ER进行了有效的内分泌治疗，但有时会在骨骼中重新生长并扩散到其他组织这一悬而未决的问题提供了新的线索。

研究小组在包括病人肿瘤样本在内的动物模型中发现骨ER+ breast周围的微环境癌症细胞这些细胞内质网表达减少，导致对以内质网为靶点的内分泌治疗产生耐药性(研究结果发表在期刊上)细胞发育)。此外，骨骼微环境触发了癌症能够促进细胞转移或扩散到其他组织的细胞细胞)。

“转移到其他器官是癌症相关死亡的主要原因，我的实验室多年来一直对这一现象感兴趣，”通讯作者向宏飞博士说。William T. Butler，医学博士，贝勒大学特聘教授和分子与细胞生物学教授。“乳腺癌大多转移到骨骼;然而，为什么在超过三分之二的病例中，转移并不局限于骨骼，而是随后发生在其他器官并最终导致死亡，这仍然是一个谜。”

在这两篇论文中，张某和他的同事们应用了一系列模型和技术，他们以前开发的用于调查单个细胞分辨率的癌症骨相互作用，以查看ER +乳腺癌细胞在转移到骨骼时会发生什么。他们想了解可能导致他们对内分泌治疗的抵抗力，并增强转移到其他器官。

“令人惊讶的是，我们发现当ER+乳腺癌细胞位于骨骼中，它们降低了ER的表达，这使得它们不太容易受到针对ER的内分泌疗法的影响，”Zhang实验室博士后研究员、共同第一作者Igor Bado博士说。“我们确定，成骨细胞，即制造新骨的细胞，通过释放因子和与细胞的直接物理相互作用，促进了癌细胞的这种变化。”

有趣的是，与成骨细胞的相互作用也触发了基因表达的变化，使癌细胞具有类似干细胞的特性，如不受抑制的自我更新和分化为各种类型的细胞。作者解释说，有了这些特性，癌细胞就更有能力产生新的转移。

研究小组发现，骨微环境改变了癌细胞的许多代谢途径。“在这些途径中，ezh2介导的途径驱动ER+乳腺癌细胞趋向于茎状状态。抑制EZH2可以逆转内分泌抵抗，”Bado说。

“EZH2正在成为治疗干预的主要候选者，”张说，他是麦克奈尔学者和贝勒丹·邓肯综合癌症中心的成员。

这些发现与张维杰博士在张实验室进行的工作很容易联系起来。“我们正在研究骨转移，与a原发肿瘤该研究的共同第一作者、张翔实验室博士后张维杰说。“我们发现骨骼的微环境就像癌细胞的‘动力站’，增强了它们进一步扩散到其他器官的能力。”我们的发现支持了这一观点，即许多转移可能不是由原发肿瘤引起的，而是由其他转移的进一步扩散引起的。”

研究人员还表明，骨骼微环境可以增强其他类型的癌症，如前列腺癌。

张维杰说:“这是其他人之前没有注意到的。”“我们能够发现这一点，多亏了我们独特的模式，我们可以控制癌症细胞骨头开始，允许我们随后的传播。“

“总的来说，这些研究揭示了骨微环境在转移进程中未被重视的作用，并阐明了驱动终末期多器官转移的重编程过程，这为尽管内分泌治疗，但ER+转移性复发的临床谜题提供了新的视角，”Xiang Zhang说。

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