卵巢癌和新陈代谢司机之间的联系开辟了新的治疗策略

根据Wistar Instituts在线发布的研究自然癌症。研究人员还表明，谷氨酰胺代谢的药理学抑制可以代表ARID1A-突变体卵巢癌的有效治疗策略。

高达60％的卵巢透明细胞癌（OCCC）在ARID1A中具有灭活突变肿瘤抑制基因。这些突变是已知这种类型的遗传驱动因素癌症，通常不会响应化疗，并在卵巢癌的所有亚型中携带最糟糕的预后。

Rugang Zhang，Ph.D.，Wistar Institute癌症中心的副主任，免疫学，微环境和转移计划的教授和领导者，研究了Arid1a失活的影响，设计了新的机制引导的治疗策略和组合方法增强卵巢癌的免疫疗法。

“代谢重编程是许多癌症的标志，包括OCCC，所以在这项研究中，我们评估了ARID1A是否在新陈代谢的调节中发挥作用，”张某，论文上的相应作者说。“我们发现它在癌症中的灭活细胞为谷氨酰胺创造特定的代谢要求，并将其视为可用于治疗目的的脆弱性。“

作者在野生型卵巢癌细胞中灭活的ARID1A并观察到增加的谷氨酰胺消费。通常需要谷氨酰胺癌细胞为了成长，但张和同事揭开了ARID1A-突变细胞对该氨基酸的更强依赖性，这显着提高了谷氨酰胺剥夺诱导的生长抑制。

ARID1A是蛋白质复合物的一部分，称为SWI / SNF，其调节基因表达。作者研究了ARID1A失活的转录作用，发现编码谷氨酰胺酶的GLS1是那些控制中的顶部上调基因谷氨酸代谢。因此，GLS1在来自其他癌症类型的患者中肿瘤样本的显着较高的水平表达，其他癌症类型也携带SWI / SNF复合物中的突变。

该团队评估了抑制的治疗潜力谷氨酰胺新陈代谢通过将谷氨酰胺酶与CB-839抑制剂封闭。据报道，该分子在临床试验中进行了调查，并且作为单一剂和与其他抗癌疗法组合的耐受性。

当在体内测试OCCC小鼠模型时，CB-839显着降低了肿瘤负荷和延长的存活率。这些研究扩增到携带患者衍生的肿瘤移植的小鼠，证实CB-839损害了ARID1A-突变体但不是ARID1A-Wildtype肿瘤的生长。

研究人员还将CB-839与抗PDL1治疗组合，并揭示了谷氨酰胺酶抑制剂和免疫检查点之间的协同作用，抑制了ARID1A-突变体OCCC肿瘤的生长。

“我们的研究结果表明，谷氨酰胺酶抑制剂将进一步研究作为OCCC的独立或组合治疗干预，其中有效的选择非常有限，”张先生的第一个作者和张的员工科学家实验室。

谷氨酰胺酶抑制剂可能成为一种新的策略，以精确靶向与ARID1A功能丧失相关的OCCC细胞的特定脆弱性。

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