CTC突变可能预示一些去势耐受前列腺癌患者的预后

根据发表在《前列腺癌》杂志上的研究结果，循环肿瘤细胞(CTCs)中的各种基因改变与转移性去雄耐药前列腺癌(mCRPC)患者的临床结果和激素治疗耐药性相关分子癌症研究这是美国癌症研究协会的杂志。

然而，只有少数男性mCRPC主要对雄激素受体(AR)抑制剂enzalutamide (Xtandi)或abiraterone醋酸(Yonsa或Zytiga)，大多数男性将在几年内发展获得性耐药性，高级作者，医学博士，理学硕士，杜克大学杜克癌症研究所前列腺和泌尿系统癌症中心医学肿瘤学家Andrew Armstrong解释说。

在之前发表的预言研究，阿姆斯特朗及其同事发现，使用麦克酸甲醛或阿巴泊尔酮处理后，来自MCRPC患者的CTC中的AR-V7接头变体的存在与依甲醛酰胺或ABIRATERONE治疗后的较少的反应和无进展和整体存活。基于这些结果，国家综合癌症网络纳入了AR-V7在患有一次激素治疗后的MCRPC患者的临床实践指南中，ARMSTRONG指出。

“虽然这些发现令人鼓舞，但只有约5％至40％的MCRPC患者都有CTC，ar-V7是阳性的，这取决于疾病背景，表明其他基因改变可能在耐药性中起作用，”他补充说。

最新的研究是对预言研究的回顾性二次分析。在这项新的分析中，阿姆斯特朗和他的同事发现基因组的改变在MCRPC患者的AR-V7阴性CTC中，并在这些改变和这些改变之间进行了相关的关联临床结果。

Armstrong及其同事分析了个体患者CTC DNA对全基因组拷贝数的种系DNA改变 - 表明遗传物质的增益或丧失 - 在预言研究中用AR抑制剂治疗的MCRPC收集的73种液体活检样品中收集的73个液检学样本。他们还寻找与在依甲甲酰胺或AbiraatorOn之前和之后的22种样品中进行的个体患者汇集的CTC全外测序随时间相关的新型基因组改变。

除了确认先前的工作，表明对AR抑制不良的结果与CTCS中的PTEN损失，MYCN增益，AR增益和TP53突变有关，研究人员发现了几种与AR抑制剂反应相关的新改动。ATM，Ncor2和HSD17B4的增益与Ar抑制剂的敏感性相关，而BRCA2，APC，KDM5D，CYP11B1和SPARC的增益以及CHD1，PHLPP1，ERG，ZFHX3和Ncor2的损失与初级抗性有关抑制剂。

“我们感到惊讶地观察到BRCA2的增益与MCRPC对AR抑制剂的较差的结果有关，因为之前未描述。通常，BRCA2的丧失与较差的结果有关，”Armstrong说。“我们的发现可以解释对DNA破坏性药物的一些抵抗力，并且疗法尚未得到很好地理解，需要进一步的机制调查。”Armstrong添加了本研究的第一个证实CTC中CHD1的丧失与MCRPC患者的患者的损失有关。先前表明CHD1中的损失或突变促进了前列腺癌中的谱系可塑性。

受益于Ar抑制剂的患者（定义为至少六个月的进展生存率）更可能具有CTC，其中CTC具有参与DNA修复，类固醇代谢，谱系塑性和PI3K和WNT信号传导的基因的改变。另外，在受益于AR抑制的患者中，还观察到与CHD1的丧失相关的染色质和表观遗传增益和KDM5D的增益。相比之下，在Ar抑制剂上进行的患者表现出CTC的克隆演化，具有ATM，FOXA1，UGT2B17，KDM6A，CYP11B1和MICEC基因的增益，以及Ncor1，ZFHX3和ERG的获取损失。

“我们的研究强化了分析CTC基因组学随着时间的推移，分析CTC基因组学具有鉴定和跟踪抗病患者的抗病或疗效，”阿姆斯特朗表示。“我们识别的新型改变将需要通过进一步的研究验证，但可能代表新药物目标的优先候选人。”

该研究的局限性包括小样本大小，有限研究人员在各个改变与临床结果之间进行统计测试的能力。由于CTCS响应治疗和进展而导致的不同时间点在不同时间点的敏感性敏感性的疾病负担和差异可能具有偏置基因组结果。最后，确定的一些改变可能代表与疾病负担或基因组不稳定性相关的低级客运变革，而不是癌症司机。鉴定的基因组改变需要机械研究以确定其生物学和临床相关性的治疗，Armstrong指出。

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