新的研究提高了对罕见肉瘤的认识

推进对滑膜肉瘤的理解，达纳 - 前癌症研究所的科学家们对雌雄同体和稀有的年轻人癌症发现了异常的蛋白质误导性并破坏细胞中基因表达的控制，导致正常压抑的基因的异常激活有助于肉瘤肿瘤恶性生长。

由Cigall Kadoch博士领导的研究人员说，新的见解可以指导开发治疗滑膜的药物肉瘤，主要影响四肢的肌肉组织。肉瘤的根本原因是一种细胞事故 - 两种蛋白质的异常接合，导致“融合”蛋白质“这局面以恶化的故障方式。

“我们首次确定了罪犯融合蛋白SS18-SSX的癌症特异性靶向特性的分子基础，该蛋白在100%的滑膜肉瘤病例中都有发现。”Kadoch说。“重要的是，这为药物发现行业提供了一个强大的新的治疗识别策略”，以开发药物来阻断异常融合蛋白和核小体之间的相互作用，核小体是一种在细胞中包装和组织DNA的结构，Kadoch说自然结构和分子生物学。

核小体是一种轴状结构，类似于串珠，构成染色质。染色质是一个术语，用来描述缠绕在蛋白质周围的DNA，称为组蛋白。染色质遍布整个基因组，在人类基因组中估计包含2万个基因和许多其他遗传信息。染色质结构的修改，由称为染色质重塑的蛋白质复合物进行，调节基因的开启和关闭，以达到细胞和组织的特定目的。染色质重塑系统的故障已经涉及到许多癌症和神经发育障碍，这是Kadoch实验室的一个主要焦点。

在滑膜肉瘤中，SS18- ssx融合癌蛋白在BAF染色质重塑复合物中取代了正常的SS18亚基或成分。结果，BAF染色质重塑复合物被“拖到基因组周围染色质上的所有错误位置”，“异常激活它们，驱动基因表达和滑膜肉瘤的增殖，”卡多奇和她的团队在2018年的一项研究中表示。她解释说，这些“错误”的位点是染色质上被多梳抑制复合物标记的区域，这些复合物通常会在不需要的时候阻止像干细胞基因这样的基因表达。人们可能会想到一个复杂的交通系统，在这个系统中，数以百万计的飞机或船只通常沿着特定的路线前往特定的目的地，但在某些癌症的情况下，针对这些船只的目标是混乱的，结果是灾难性的。

然而，以前的工作没有透露SS18-SSX融合蛋白和BAF复合物是如何错误地针对整个基因组的那些压抑网站：“直到现在是一个谜，”卡多士说。

在新论文中描述的实验中，Kadoch和她的共同作者发现，SS18-SSX融合蛋白的最小，小段与核心的所谓的“酸性贴剂”结合。酸性贴剂是带负电的分子的口袋，染色质重塑复合物如BAF复合物，可以促进。研究人员发现，SSX的小段 - 它们称为融合蛋白的“尾” - 仅由34个氨基酸组成，但酸性贴剂非常紧密结合。具体地，SSX尾巴与核蛋白酶的酸性贴剂与“装饰”的核斑块结合，所述组蛋白改性称为组蛋白H2A（H2AK119UB）的ubiquitination。

实际上，SSX的尾部非常强烈地结合，它使称为SMARCB1（BAF47）的BAF复合亚基（BAF47）脱落，该亚序列通常接合染色质上的复合物。“这些复合物真的被困，所以一旦进入网站，他们就会留在那里并强烈激活那些与癌症相关的基因，”Kadoch指出。

根据研究人员，全长SSX蛋白通常仅在睾丸中活跃，在那里它可能在精子发育中发挥作用。但是当一部分SSX蛋白与BAF融合时复杂的SS18亚基（通过特征T（x; 18）在滑膜肉瘤中的染色体易位），它提示一个“不幸的场景”，其导致通过酸性贴剂的SSX尾部引导Baf复合物的区域进行重塑或打开染色质的染色质。引起癌症相关基因的激活

随着这些新见解致癌融合蛋白的目标BAF染色质改造基因组的复合物，导致滑膜肉瘤相关的激活基因Kadoch说，“这些结果表明，使用小分子或多肽抑制ss18 - ssx结合的BAF复合物和H2AK119Ub标记的核小体之间的相互作用，可能被证明是治疗滑膜肉瘤的一种可行的策略。”

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