复杂的基因计划引发脑变化以应对可卡因

杰里米日，博士，伯明翰大学，伯明翰大学使用单核RNA测序方法，将16个独特的细胞群中的转录反应从称为细胞核的一部分，或NAC。该分子阿特拉斯是“该地区可卡因介导的基因调节的先前未分成的细胞分辨率水平”，“UAB型神经生物学部的副教授。

阿特拉斯只是在杂志上发表的一项重大研究的开始科学的进步，使用多种尖端技术来描述多巴胺诱导的基因表达签名调节大脑对可卡因的反应。

“这些结果标志着我们在理解控制药物相关适应的神经生物学过程方面取得了重大进展，”Day说。“它们还揭示了转录机制如何调节中枢神经系统中依赖活动的过程的新信息。”

Day说，这项研究中使用的方法可能还有助于剖析类似基因程序的作用，这些基因程序介导其他类型的行为、记忆形成或神经精神障碍。

NAc也参与其中药物成瘾详细了解药物如何改变其神经回路，从而引发成瘾行为，可以为新的治疗干预提供建议。NAc是大脑奖赏回路的中枢集成商，所有成瘾药物都会显著提高NAc中的神经递质多巴胺水平。在反复使用药物过程中，多巴胺信号会导致基因表达的广泛改变，引发神经突触回路的改变和与药物成瘾相关的行为改变。

以前对NAc基因表达变化的研究只能观察大组织——由许多不同类型的细胞组成。当Day实验室通过对15631只大鼠NAc核进行rna测序来观察单细胞的变化时，他们发现了一个惊喜。NAc中只有一小部分神经元对可卡因注射有转录反应——主要是表达Drd1多巴胺受体的中棘神经元的特定亚簇。

接下来，研究人员全面定义了当多巴胺被添加到纹状体神经元培养系统时被激活的核心基因结构。与大鼠服用可卡因后的NAc反应相似，转录激活主要发生在drd1受体介质的棘神经元中。Day和他的同事们确定了一个大约100人的核心集合基因多巴胺改变，这也与注射可卡因的大鼠NAc中激活的关键基因相关。

已经假设大脑中的基因表达计划在音乐会上工作，以产生下游效应神经元功能和行为。然而，直到最近，研究人员还缺乏一种方法来测试关键的基因表达程序，这需要同时诱导多个基因。

一天和同事工程化了多路复用的CRISPR指南RNA阵列，靶向多巴胺改变的顶部候选基因的靶16。当与神经元优化的CRISPR / DEAD-CAS9激活系统配对时，它们能够同时上调神经元培养物或在活大鼠的NAC中的16个基因。然后他们探讨了转录，生理和行为后果。

在一次神经元培养中，该基因签名的诱导产生了富含突触塑性，神经元形态发生和离子通道功能的基因的大规模转录变化。该计划也显着增加了神经元爆发频率。在活大鼠中，诱导基因签名产生致敏对重复的可卡因给药。在神经元培养和活大鼠中看到的这些变化类似于由滥用药物发起的神经元和行为变化。

戴说，他的团队的研究是第一个原则性证据，表明CRISPR激活可用于同步和选择性调节基因表达签名体内。

“批判性地，”一天说，“这些结果代表了第一个演示 - 我们的知识 - 多路复用基因调控在任何神经精神病学模型中，为未来研究改变的基因程序和神经元疾病状态之间的关系提供了一个路线图。

“虽然本作有关初始可卡因经验后，当前工作提供了腹期多样性如何在初始可卡因经验后如何有助于转录响应，”一天表示，“反复接触滥用药物促进了被认为在停止使用后长期以来驾驶强迫毒药的神经生理学适应。因此，通过检查单细胞水平的重复或自我管理药物使用的转录后果，对未来的研究至关重要，以及了解这些变化如何在更长的时间内保持这些变化时间和由于意志的时间药物经验。”

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