研究人员将CRISPR基因编辑技术与药物发现结合起来，以理解癌症治疗为何有效

据美国癌症协会预测，2019年将有1.1万人死于急性髓系白血病(AML)。癌症从骨髓开始。在那里，突变的基因无法阻止血细胞一次又一次的复制，导致肿瘤的生长。

化疗帮助三分之二的患者获得缓解。最近,药物研究人员设计了一种新的攻击，目的是针对病人的故障基因，收回被劫持的细胞，并停止生长。但这类药物的开发可能会在试验中导致更多错误，从实验室到患者可能需要数年时间。

在一篇发表于化学生物学性质哈佛大学化学和化学生物学助理教授Brian Liau揭示了为什么某些AML药物只在某些时候起作用。与他的新技术， Liau和他的团队揭露了更多关于药物-身体关系的细节，并在此过程中推翻了之前关于AML药物如何起作用的假设。

drug-body关系

为了测试一种新药，开发人员会操纵他们产品的小分子，改变它们来观察这些变化如何影响药物的疗效。

为了研究AML药物是如何起作用的，Liau小组遵循了同样的过程。但是，就像一个好的中介者一样，他们也在寻找故事的另一面:他们想知道，如果我们操纵蛋白质目标，会发生什么?

“作为化学家，我们几乎有能力制造任何东西，”廖说。“现在，我们有了前所未有的系统改变的能力蛋白质结构直接在细胞”。

在他们的第一次调解中，廖教授的研究小组把重点放在AML的一种特定亚型上，这种亚型的突变基因会导致血细胞所谓的表观遗传状态发生改变。表观遗传的变化，即化学标签落在基因上并开启或关闭它们，是由环境因素引起的——你吃什么，你锻炼和睡眠的多少，你住在哪里，这些都能影响你的表观基因组。

在AML中，突变的基因足以引发表观遗传变化，并对细胞进行重新编程，使其无法控制地生长。由于酶经常调节基因和它们的人质细胞之间的对话，新的药物以这些蛋白质为靶点，希望逆转它们的功能障碍。对于AML，这种酶靶点被称为LSD1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1)。

到目前为止，以lds1为靶点的药物只是有时起作用。所以，Liau和他的团队决定揭开这种蛋白质如此光滑的原因。

利用弱点

蛋白质就像自行车一样，既有必要的部分，也有非必要的部分(或领域)。没有把手，机器仍在运转;没有轮子，它就停止了。因此，Liau小组寻找LSD1的“轮子”，一旦拆除，就能阻止蛋白质和疾病。

为此，该团队使用了一种名为crispr -扫描的技术。基因编辑工具CRISPR可以对遗传密码(DNA)进行精确的剪切。因此，Liau小组使用该工具同时对许多aml相关基因进行系统而随机的切片。

然后，当细胞介入修复伤口时，基因组就会形成微小的疤痕。这些疤痕产生各种突变基因，突变基因产生突变蛋白质。一个突变体失去了把手，另一个失去了踏板，最后，一个失去了轮子。即使前两种蛋白质失去了一些部分，它们的癌细胞仍然存活。但后者是固定不动的;增长关闭。

通过他们的系统方法，Liau小组可以分类哪些LSD1弱点可以被药物开发人员利用。一种精心设计的药物就像齿轮辐条上的一颗卵石:一种小型但有效的阻碍机器的方法。

碰撞和洞

一些突变可以增强而不是减弱:这种蛋白质可能获得一套新的不受药物影响的“轮子”。

为了确定哪些突变可能会阻碍药物疗效，Liau小组研究了一种药物如何与每个突变体相互作用(一种被称为crispr抑制扫描的技术)。同样，一些突变体死亡，而另一些继续恶性生长。开发人员可以利用这些信息调整药物，破坏蛋白质的新防御。

“也许我在药物中添加一些东西，比如让它变大或增加肿块，”廖说。“或者我在蛋白质中添加了一些东西，比如一个洞。如果这些漏洞是互补的，我们就可以用方法论来梳理这些信息。”

利用crispr抑制基因扫描，他的团队探索了肿块和洞可能如何影响AML突变体LSD1和目前正在开发的治疗癌症的药物之间的关系。他们的发现让他很吃惊。

以LSD1为靶点的药物关闭了这种蛋白质的酶促功能。但是，这一功能对癌症的生长并不像之前假设的那么重要。Liau团队发现，这些药物最终会切断LSD1和一个转录因子(GFI1B)之间的通讯。

尽管药物有效是因为它们(有时)破坏了这两种作用，但Liau小组的新技术表明LSD1-GFI1B关系是AML存活的最关键因素。他们的发现也可以解释为什么某些AML亚型如此依赖LSD1。有了这些新信息，药物开发人员可以集中精力，加快药物开发，并产生更有针对性的治疗方法。

接下来，刘和他的团队计划调查LSD1上更多的坑洞和隆起蛋白质以及其他与癌症相关的蛋白质。据Liau说，“以前人们并不了解或理解为什么某些癌症对LSD1抑制剂敏感。”现在，他的技术可以揭示新的和更有效的敏感性，导致更有效的癌症治疗。

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