有针对性的治疗缩小了致命的小儿脑肿瘤

化疗和放疗是有效的癌症治疗方法，因为它们能迅速杀死包括肿瘤细胞在内的分裂细胞。但是对于身体还在发育的儿童来说，这些治疗可能会导致终生的损害。对于患有脑癌的儿童来说尤其如此，研究人员正在努力寻找既能减少副作用又能保持有效的治疗方法。

现在，Sanford Burnham Prebys医学发现研究所（SBP）的科学家们报道称，靶向蛋白质的靶向治疗能够在小鼠中缩小肿瘤，具有一种儿科脑癌被称为成神经管细胞瘤。LSD1抑制剂目前正在评估其他癌症的临床试验中，这可以加速其髓质细胞瘤的儿童的潜在道路。这项研究发表在自然通信2019年1月18日。

“让一个发育中的孩子接受头部和脊椎的化疗和放疗可能会留下毁灭性的长期影响。有些孩子甚至因为这种治疗而患上智力残疾，不能上大学，不能独立生活，也不能取得其他重要的成就。”SBP肿瘤启动和维持项目的教授和主任，以及Rady儿童基因组医学研究所Joseph Clayes III神经肿瘤和基因组学研究中心的项目主任。“我们的实验室正在努力了解驱动成神经管细胞瘤的遗传途径，这样我们就可以找到更好的方法来干预和治疗肿瘤。这项研究表明，个性化的治疗基于患者的具体瘤血型或许就在我们力所能及的范围之内。”

Medulloblastoma是最常见的恶性小儿脑肿瘤。超过350名儿童被诊断出来癌症在美国，每年的标准治疗包括手术切除肿瘤，然后进行化疗和放疗。三分之一的儿童死于这种癌症。在存活下来的三分之二的儿童中，许多人都有严重的、终身的治疗副作用，包括认知障碍和由于DNA损伤而增加的其他癌症风险。

近年来，科学家们已经了解到，成神经管细胞瘤不是一种疾病，而是四种不同的亚型，它们在导致它们的突变、产生癌症的细胞和长期存活的可能性上都有所不同。一种被称为第3组成神经管细胞瘤的亚型是这种疾病最致命的形式。

这篇论文建立在科学家们之前对第3组成神经管细胞瘤的研究基础上，他们在研究中证明了一种名为GFI1的转录因子(一种与DNA结合并激活基因的蛋白质)在约三分之一的第3组肿瘤中被激活。在之前的研究中，科学家们使用了基因分析方法和SBP的独特方法来创建成神经管细胞瘤的小鼠模型，以确认GFI1对这些肿瘤是至关重要的——这是一个关键的指标药物的目标是值得追求的。

然而,转录因子天生就难以治疗，因此被称为“不可用药”。因此，科学家们寻找gfi1的共犯——一种能与gfi1相互作用且更容易锁定的蛋白质。他们发现了一种叫做赖氨酸去甲基化酶1 (LSD1)的表观遗传修饰物。

“LSD1似乎是这次癌症的阿基里斯的脚跟，”威奇斯勒雷亚说。“我们甚至幸运 - LSD1的抑制剂已经存在，并在其他癌症的临床试验中进行了测试。”

科学家获得了一种LSD1抑制剂，并在gfi1激活的第3组成神经管细胞瘤小鼠模型中测试了它。他们的研究表明，这种药物显著地缩小了小鼠皮肤下生长的肿瘤——使肿瘤缩小了80%以上。这表明，如果它能被输送到大脑，它也可以有效地治疗患者的肿瘤。

“现在，我们的实验室正在研究药物交付技术，可以将这种药物带入血脑屏障对肿瘤的影响。这可能是一个”特洛伊马赛“纳米粒子潜入大脑中的药物，或者它可能涉及泵送药物直接进入肿瘤，“威奇斯勒雷亚说。“如果这些方法是成功的，则LSD1抑制剂可能是一个有前途的靶向治疗孩子们与GFI1驱动组3 medulloblastoma。“

添加了Wechsler-Reya，“如果我的实验室中的前博士李凯瑟琳·李的非凡努力，这些研究将无法实现，而我的实验室和学习的第一作者。这个项目非常雄心勃勃，凯瑟琳通过许多障碍造成了许多障碍来制造这些发现。我们也很幸运能够在德国癌症研究中心的圣·杰德和斯特凡菲斯特在圣·杰德和斯特凡普斯特（Stefan Pfister）合作，他们的慷慨和奉献精神使这一重要的进步。“

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