科学家解开先天免疫的长期之谜

德克萨斯大学西南生物化学家、突破奖获得者陈志坚博士的最新研究回答了先天免疫领域一个长期存在的问题。

长期以来，科学家一直想知道一种名为NLRP3的蛋白质是如何在对一系列看似无关的刺激做出反应时促进炎症反应的。

分子生物学教授、德州大学西南大学炎症研究中心主任陈博士于本月获得2019年生命科学突破奖，因为他发现了DNA感应酶cGAS(环GMP-AMP合酶)，该酶会敲响警钟，引发细胞内先天免疫反应。

在今天发表的最新研究中自然他还研究了另一种免疫系统途径，该途径涉及NLRP3蛋白，该蛋白在细胞组装被称为炎性小体的多蛋白复合物中发挥了重要作用。为了应对从毒素到胆固醇晶体的大量有害物质，炎症小体触发了炎性细胞死亡的途径，或者说是pyropsis，这个词来自希腊语pyro，意思是火。炎症小体还增加了免疫系统物质的生产，如白细胞介素，帮助身体的免疫反应。

此外，NLRP3蛋白是一组称为冷pyrin相关周期性综合征(CAPS)的自体炎症疾病的炎症基础，包括家族性冷自体炎症综合征(FCAS)、痛风和一种与阿尔茨海默氏病相关的脑细胞炎症。

“这个领域一个长期存在的问题是，NLRP3是如何被许多似乎没有任何化学或结构相似性的不同药剂激活的，”陈博士说，他是霍华德·休斯医学研究所的研究员，是生物医学科学的乔治·l·麦格雷戈杰出教授，同时也是德克萨斯大学西南分校宿主防御遗传学中心的教授。“这些发现为开发针对NLRP3通路治疗炎症性疾病的疗法提供了新的途径。”

通过结合生化、成像和遗传学的方法，陈博士和博士后研究员陈觉启博士(该研究的第一作者)发现了细胞内先前未知的结构变化。

他们发现，不同的刺激都会导致被称为反式高尔基网络(TGN)的细胞器分裂成巨大的囊泡，或充满液体的囊泡。这些小泡包含一种特殊的脂质成分(PI4P)，它与NLRP3的特定区域结合。这种结合引发了一系列事件，导致炎症小体的激活。

“NLRP3炎症小体是独特的，因为它可以被大量刺激触发，”陈博士说。“这项研究发现，NLRP3发炎小体不是直接识别有害物质，而是检测由一系列导致细胞损伤的不同物质引起的结构变化。事实上，NLRP3的激活让人想起了植物通过监视被改变的宿主目标来对抗各种威胁的“保护模型”，即所谓的病原体诱导改变自身的方法。

“通过与分解的反式高尔基网络囊泡结合作为‘改变的自我’，NLRP3间接感知到大量病原体和危险相关分子，”他补充说。

---

---