潜在的新的癌症治疗激活癌症吞噬细胞

巨噬细胞是一种白细胞，可以吞噬和摧毁癌细胞。一个由MATOZAKI Takashi教授、MURATA Yoji副教授和YANAGITA Tadahiko(神户大学生物化学和分子生物学，分子和细胞信号部门)领导的研究小组发现，通过使用巨噬细胞上发现的一种特殊蛋白质的抗体，巨噬细胞被激活，癌细胞被有效地消灭。这一发现可能导致新的癌症治疗方法的发展。研究结果发表在1月12日的网络版江森自控的洞察力。

癌症是全世界死亡的主要原因。近年来，通过治疗特异性蛋白质的治疗的有效性提出了注意力，该蛋白质在癌细胞和健康细胞免疫系统细胞(靶向治疗)。然而，这种治疗的问题包括出现对靶向药物耐药的癌细胞，以及与传统治疗不同的副作用抗癌药物。

在以前的研究中，Matozaki的研究组教授发现，当在巨噬细胞的细胞膜中表达的蛋白质SiRPα与蛋白质CD47相互作用，所述蛋白质CD47在吞噬靶标的细胞膜（例如癌细胞和衰老细胞）中，抑制巨噬细胞的吞噬能力（吞噬症）（图1）。此时，使用皮下注射与Raji细胞（衍生自人B细胞淋巴瘤）的免疫缺少小鼠，该基团发现，特异性反应的抗siRPα抗体，其特异性地反应CD47和SiRPα的相互作用，有助于靶药药物作为rituximab抑制肿瘤的生长(图2)。此外，他们还证明了基于抗sirp α抗体抑制CD47-SIRPα相互作用，利妥昔单抗可增强巨噬细胞的吞噬特性。研究人员得出结论，抗sirp α抗体可以抑制CD47-SIRPα相互作用，通过使用靶向药物如利妥昔单抗(rituximab)，通过增强巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用，可以高效地抗肿瘤(图2B)。

研究小组还发现肾细胞癌和黑色素瘤在人和小鼠中表达高水平的SiRPα（图3A）。在注射小鼠肾细胞癌（renca）细胞或黑素瘤细胞的小鼠中，他们发现抗sirpα抗体的唯一施用抑制了肿瘤的生长（图3b）或转移。然而，在消除巨噬细胞的小鼠中抑制了通过抗siRPα抗体治疗的肿瘤生长。此外，从吞噬作用实验使用巨噬细胞和肾细胞癌细胞或黑色素瘤细胞他们表明，通过直接结合癌细胞，抗siRPα抗体（1）通过直接结合巨噬细胞诱导癌细胞的吞噬症;（2）防止癌细胞和巨噬细胞之间的CD47-SiRPα相互作用，除去巨噬细胞吞噬作用的约束（激活巨噬细胞）。因此，他们得出结论，抗siRPα抗体对表达SiRPα的抗癌癌细胞的抗肿瘤作用基于该双重作用（图3C）。

最近，抑制PD-1蛋白功能的抗PD-1抗体已被证明具有抗癌药物的功效。PD-1蛋白是细胞毒性t细胞的免疫检查点分子之一(6)。在小鼠皮下植入小鼠结肠癌症细胞(CT26细胞)，同时给予抗sirp α抗体和抗pd -1抗体比单独给药具有更强的抑制肿瘤生长的作用(图4)。抗sirp α抗体的作用机制尚不完全清楚，但是同时使用免疫检查点抑制剂，如对抗细胞毒性t细胞的抗pd -1抗体和抗sirp α抗体，比单独使用具有更强的抗肿瘤作用。

这些发现阐明了抗体的SIRPα，一个免疫检查点分子巨噬细胞与先天免疫系统功能相关，可作为一种新的癌症治疗手段。今后，除了更详细地分析抗sirp α抗体的抗肿瘤作用机制，同时仔细评估治疗的安全性，抗sirp α抗体有可能发展成为抗癌药物。

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