明确前列腺癌分子亚型

威尔·康奈尔医学院、麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所以及丹娜·法伯癌症研究所的研究人员表示，一项对前列腺癌深层遗传学的合作研究发现了该疾病的一种独特亚型，它似乎占了所有病例的15%。

该研究于5月20日由该杂志在线发表自然遗传学研究人员描述了他们是如何在许多患者肿瘤中发现SPOP(“S-pop”)基因的新突变的，称这种改变是迄今为止唯一的前列腺癌这代表了一种独特的分子类别可能会有所帮助癌症诊断和治疗。研究人员怀疑，这些突变改变了细胞标记蛋白质降解的方式，导致危险分子的积累，驱动癌症的生长，也许从一开始就如此。

这一发现是该研究团队多年来发现的一系列与前列腺癌有关的其他基因的补充，这些基因的综合作用描绘出了一幅全面的图景基因改变前列腺癌是男性最常见的癌症皮肤癌它是癌症死亡的第二大原因。

“这些研究构成了一种独特的、细致的、密集的对前列腺癌的研究，以了解驱动这种疾病的机制，”Mark a . Rubin博士说，他是霍默T.赫斯特肿瘤学病理学教授，威尔康奈尔医学院实验病理学副主席。“这项研究和我们之前的发现告诉我们，前列腺癌不仅仅是一种疾病。到目前为止，我们已经发现了前列腺癌发展的两条主要途径，这为开发专门的诊断工具和治疗方法打开了大门。”

SPOP的突变构成了一个主要途径，占前列腺癌病例的15%。另一个是50%的前列腺癌含有所谓的“ETS”融合基因，如TMPRSS2-ERG。

“虽然仍需要更多的发现，但似乎前列腺癌的整体基因景观正在形成，更好地理解与这些改变相关的生物学和可能的治疗途径已经成为当务之急，”Levi Garraway博士说，他是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的高级助理成员，也是Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的助理教授。

Rubin博士和Garraway博士是这项研究的共同高级研究员，他们也参与了这项前列腺癌基因的独特研究。

2011年2月，合作小组在《自然》杂志上发表了一项研究，他们使用全基因组测序来识别7个前列腺肿瘤的全球变化和异常模式，并将它们与正常组织样本进行比较。他们发现，基因组的某些区域出人意料地发生了重排——就像鲁宾博士和他在密歇根大学(University of Michigan)的合作者在2005年发现的那样，由两个不同的基因融合而产生的TMPRSS2-ERG基因反复重排。

目前的这项研究着眼于癌症的不同驱动因素，即特定基因的突变。据Garraway博士说，它关注的是基因组中编码蛋白质的1%到2%的DNA，因此，它是迄今为止发表的关于前列腺癌的最大的“全外显子组”测序研究之一。

动力寻找基因的观察以这种方式是因为SPOP似乎突变在某些情况下,前列腺癌,克里斯托弗·巴比里博士说,五分之一年泌尿外科居民在威尔康奈尔花了鲁宾博士的实验室研究年医学病理学和实验室。

在Garraway博士和Sylvan Baca博士的带领下，Broad研究所的研究人员完成了112个前列腺肿瘤和正常组织对的高强度外显子组测序。这一发现在全国其他机构的400名前列腺癌患者样本中得到了证实。威尔·康奈尔大学(Weill Cornell)的巴比里博士、巴卡博士和布罗德研究所(Broad Institute)的迈克尔·劳伦斯(Michael Lawrence)博士是这项研究的联合首席研究员。

研究小组在前列腺癌中发现了三个基因显著改变，但在非癌组织中没有。除了在多个独立队列中6% - 15%的肿瘤中发生SPOP突变外，他们还在FOXA1和MED12基因中发现了突变，每一种都在约4%的患者肿瘤中发现。

进一步的检查发现了SPOP突变的有趣性质。SPOP属于一类泛素连接酶，它的作用是标记细胞中的其他蛋白质进行降解。该团队发现的所有突变都发生在SPOP蛋白与它应该标记的其他蛋白质结合的地方。鲁宾博士说:“这表明，细胞中可能有一些蛋白质的积累没有被清除，这可能会导致癌症的生长，或者突变可能会清除有助于防止细胞不受抑制生长的蛋白质。”“我们正在努力了解发生了什么。”

因为它们也在癌前病变中被发现，研究人员怀疑SPOP突变发生在癌症发展的早期。“这可能是开启前列腺癌的开关之一，”鲁宾博士说。

他们也不知道SPOP突变是否定义了更具侵袭性的前列腺癌类型。

Rubin博士进一步指出，SPOP突变和TMPRSS2-ERG融合基因从未在同一肿瘤中发生。它们相互排斥，意味着前列腺癌的两种不同的分子类别。

“这些研究确实提供了前列腺癌中发生的基因变化的全面目录，”鲁宾博士说。

作为一名治疗男性前列腺癌的泌尿科医生，Barbieri博士说，SPOP突变的发现可能是肿瘤学家一直在寻求的突破之一。他说:“关于前列腺癌患者所患肿瘤的特殊生物学，以及如何最好地治疗这种癌症，我们目前掌握的信息非常有限。”“但考虑到SPOP突变会形成一种独特的癌症，如果你把所有肿瘤的发病率降低到10%左右，这意味着每年有2.5万名美国男性被诊断出患有这种突变的肿瘤。”这是一个很大的数字。了解这些突变意味着什么，可能会给我们提供巨大的线索，帮助我们了解患者的癌症将如何发展，以及他们未来可能如何得到最好的治疗，”巴比里博士说。

Garraway博士说:“这种前列腺癌亚型似乎包含了前列腺癌研究人员新发现的细胞过程异常，这将为进一步了解这种疾病开辟许多未来的途径。”他补充说:“我们与鲁宾实验室的合作对这一努力的成功至关重要。我们的团队带来了疾病生物学、基因组学和病理学方面的互补专业知识。”

Garraway博士说:“未来，我们将尝试定义几个新的前列腺癌基因的特定生物学作用，我们将描述通过不断的发现努力出现的新的前列腺癌基因组改变。”

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