将一种罕见的平滑肌疾病追踪到一种非编码基因的单一突变

马萨诸塞州总医院(MGH)是布里格姆麻省总医院(MGB)和儿童麻省总医院(MGfC)的创始成员，一组研究人员首次确定了一名年轻患者的单一非编码基因突变，该患者患有一种极其罕见的疾病，称为多系统平滑肌功能障碍综合征(MSMDS)，这种疾病会导致严重的脑、胃肠和泌尿系统损伤。

对于孩子的家人来说，这一发现有助于解开他们儿子出生以来一直患有中风的谜团，现在医生可以开始治疗，以降低未来中风的风险。

该小组的研究结果发表在临床研究杂志。

“成千上万的家庭生活在患有未确诊疾病的儿童的负担中，他们的生活可以在最新研究和技术的帮助下显著改变，这些研究和技术揭示了哪些通常是遗传性疾病，”资深作者帕特里夏·穆索利诺博士说急救护理MGH的血管神经学家，MSMDS的全球公认权威。

“我们评估的孩子在麻省总医院之前去过其他五家医院，这是哈佛临床网站未诊断疾病网络(UDN)研究的一部分。如果没有这个专业的专家团队在同一个屋檐下，我们就不可能对这个孩子做出诊断。”

过去的研究表明，编码基因ACTA2的突变通常与多系统平滑肌功能障碍综合征有关，这种综合征会阻止全身的平滑肌收缩和正常工作。

在年轻MGH患者的病例中，该疾病的特征是三岁开始的多次中风，以及严重的肠道、膀胱和喂养问题。标准的基因检测并没有发现ACTA2基因突变是问题的根源。

MGH的未确诊疾病网络团队是第一个将所有临床片段放在一起的团队。

共同作者David Sweetser，医学博士和Lauren Briere, MS, CGC，将搜索范围缩小到MIR145基因的单核苷酸变体，这是一种microRNA基因。

研究小组随后进行了详细的分子分析，证实该变异影响几种细胞骨架蛋白的表达和平滑肌细胞功能。这一基因突破仅代表了第六种记录在案的单遗传疾病(由单个基因的功能障碍引起)，归因于microRNA (miRNA)类基因．

“尽管基因检测取得了重大进展，现在我们可以常规测序整个基因组在美国，大量疑似遗传疾病的患者仍未得到诊断，”斯威特瑟指出。“其中一个原因可能是，实际上所有的基因检测今天的研究重点是蛋白质编码基因。UDN让我们能够深入研究，超越标准的临床测试。

“在调控非蛋白质编码基因(如microRNA)中发现致病突变，为我们寻找可能产生影响的答案开辟了一个新的前沿病人护理．"

事实证明，患者的MIR145变异实际上也会导致同样的结果细胞的变化这是由描述良好的导致msmds的ACTA2变体引起的，”Briere说。

“这一发现意味着我们能够首次识别出与ACTA2相互作用以影响平滑肌行为的第二种基因，”MGfC心脏病学家、合著者马克·林赛(Mark Lindsay)补充道。

Lindsay补充说:“然而，更重要的是它可能对MGH患者产生的影响，其病情长期困扰着临床医生。”

穆索利诺说:“这个病例带来的希望是，先进的基因研究不仅可以改变一个家庭的疾病进程，而且可能会改变其他面临同样衰弱疾病的家庭。”“但这只有在未确诊疾病网络能够显著扩大研究的情况下才会发生，麻省总医院有幸成为其中的一部分。”