生物学途径为如何克服限制癌症免疫治疗的障碍提供了证据

北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的研究人员发现了一种可能的方法，可以克服阻碍有效抗癌免疫反应的障碍，从而为人类更有效的免疫疗法开辟了可能。

研究结果发表在自然．

肿瘤细胞周围不利的免疫环境是使用免疫疗法治疗许多实体肿瘤的主要障碍，特别是胰腺癌和乳腺癌，因为抑制环境可以阻止可能有助于攻击肿瘤的免疫反应。有一种蛋白质，干扰素基因刺激因子(STING)，有望有力地刺激免疫系统的多个部分，并打破既定的障碍。

“尽管激活免疫系统来控制恶性肿瘤已经发生了革命性的变化癌症治疗在美国，相当一部分患者对免疫疗法没有反应。然而,新药STING靶标一直是药物开发的重中之重临床试验已经揭示了肿瘤对sting靶向药物的显著耐药性，”北卡罗来纳大学莱恩伯格分校的Jenny PY Ting博士说，她是北卡罗来纳大学医学院威廉·r·凯南遗传学教授和微生物学与免疫学教授。

“临床上，为了提高sting靶向药物的有效性，我们需要更深入地了解这些药物是如何影响不同的免疫系统的细胞这篇论文的共同通讯作者、北卡罗来纳大学转化免疫学中心主任Ting说，因为STING对免疫的有益影响可能被其意想不到的免疫抑制作用所抵消。

研究人员主要关注临床前模型胰腺癌由于这种疾病在人类中的五年存活率只有10%，而且治疗方案很少。他们还将研究扩展到其他领域实体肿瘤包括黑素瘤，三阴性乳腺癌还有肺癌。重要的是，他们在胰腺癌中观察到的情况广泛适用于这些其他癌症。

在他们的研究中，研究人员发现了一个惊人的发现，STING的激活剂增加了调节B细胞的数量，B细胞是白细胞的一种。调节B细胞抑制，而不是增加，抗癌免疫，因此将是肿瘤免疫治疗的障碍。他们进一步表明，这些细胞分泌白细胞介素-35 (IL-35)，一种破坏抗肿瘤免疫的免疫抑制分子。在胰腺癌患者的B淋巴细胞中也发现了sting激活的IL-35在调节B细胞中的产生，强调了这些发现与人类的潜在相关性。在小鼠模型中，通过将激活STING的药物与阻断IL-35的抗体配对，与仅使用STING激活剂或IL-35抗体相比，研究人员显著降低了肿瘤生长。

“IL-35的产生会导致多重免疫抑制，这是胰腺癌等耐药癌症的一个标志癌症．我们的研究揭示了STING的激活可能是这样一个触发因素，”遗传学副教授、联合通讯作者Yuliya Pylayeva-Gupta博士说。

这项研究进一步表明，IL-35阻碍抗肿瘤反应的主要途径是通过抑制自然杀伤细胞的生长，自然杀伤细胞是可以杀伤的免疫细胞肿瘤细胞．“之前的研究表明，sting引发的反应可能对抗肿瘤自然杀伤细胞功能至关重要，”北卡罗来纳大学莱因伯格分校廷实验室的博士后、该文章的共同第一作者李思锐博士说。“但我们的发现提供了一个以前不被重视的反方案，即STING激活剂诱导B调节细胞分泌IL-35，从而减少自然杀伤细胞的数量，从而抑制抗肿瘤反应。”

“IL-35决定sting触发的反应，并维持促肿瘤B细胞和抗肿瘤B细胞之间的关键平衡肿瘤自然杀伤细胞反应，”共同第一作者、前Pylayeva-Gupta实验室博士后Bhalchandra Mirlekar博士说。

研究人员已经为这种双重疗法提交了专利申请。他们下一步的工作是澄清靶向STING和IL-35的实验性联合治疗是否对人们有益。

除了Ting, Pylayeva-Gupta, Li和Mirlekar，这篇论文的其他作者是Brandon M. Johnson博士，W. June brick，博士，John A. Wrobel博士，Dingka Song，博士，Sarah Entwistle, Xianming Tan，博士，孟Deng, DDS，博士和Benjamin G. Vincent，医学博士。其他作者包括Yang Na，博士，国家衰老研究所，Bethesda，医学博士;崔亚博士，李伟博士，加州大学欧文分校;以及华盛顿大学西雅图分校的小迈克尔·盖尔博士。