防止癌症发展的蛋白质p53如果不断被激活，就会促进肝癌

P53是癌症生物学中最重要的蛋白质之一。p53通常被称为“基因组的守护者”，在各种细胞应激源如DNA损伤时被激活。它的激活会诱导不同的过程，比如控制细胞死亡，如果细胞变得异常，就能阻止癌症的发展。正因为如此，p53突变在癌症中非常常见，包括肝细胞癌。然而，在最近发表在癌症研究日本大阪大学的一组研究人员观察到，慢性肝病(CLD)患者肝细胞中p53的持续激活实际上可能促进肝癌的发展。

CLD可以由不同的因素引起，包括病毒、酒精使用和脂肪积累，所有这些都可以诱导p53激活。先前的研究表明，p53在CLD患者的肝细胞中处于恒定的激活状态。然而，目前还不清楚这在CLD病理生理中起什么作用。

该研究的第一作者Yuki Makino说:“临床数据清楚地表明，CLD患者的肝细胞中p53被激活。”“因为p53是人体防止肿瘤形成的重要组成部分，它在CLD中的作用变得更加有趣。”

为了解决他们的问题，团队制作了一份小鼠模型p53在肝细胞中积累。这是通过删除Mdm2来实现的，Mdm2是通过靶向降解来调节p53表达的蛋白质。这些小鼠发生了肝细胞凋亡和衰老相关分泌表型(SASP)增多的肝脏炎症，SASP是一种细胞在微环境中产生信号，可导致附近细胞癌变的现象。事实上，p53积累的小鼠确实增加了肝肿瘤的发展。

• 

• 

资深作者Tetsuo Takehara解释说:“我们还观察到肝祖细胞(HPCs)的数量增加，它们具有干细胞样的特征。”“当hpc被分离出来，在培养中生长，然后注射到实验室小鼠的皮肤下时，这些动物产生了肿瘤。这表明，hpc在p53积累的动物的肝脏肿瘤形成中起着关键作用。”

有趣的是，当肝细胞中除Mdm2外，p53也被删除时，肝肿瘤的加速发展和其他观察到的表型并没有发生。这些结果证明了p53活性在肿瘤发生中的重要性。

牧野博士说:“然后，我们将182名CLD患者的样本与23个健康肝脏样本进行了比较。”“CLD肝活检样本显示，激活的p53与细胞凋亡水平、SASP、hpc相关基因表达和后来的癌症发展呈正相关。”

作者得出结论，在CLD患者的肝细胞中组成性激活p53可以创造一个支持的微环境肿瘤形成从手持电脑。他们的研究提出了一种新的和矛盾的肝脏肿瘤发生机制，因为p53是最著名的肿瘤抑制基因之一。这些数据可能强调p53是CLD患者潜在的癌症预防治疗靶点。

---

---