免疫系统采用两步验证来防御艾滋病毒
人类免疫缺陷病毒1型，通常被称为HIV-1，以其躲避免疫系统的不可思议的能力而闻名。斯克里普斯研究中心的科学家和合作者们现在已经发现了我们的先天免疫系统是如何检测HIV-1的，它是人体攻击外来入侵者的第一道快速防线，即使病毒数量非常少。
研究结果发表于2022年7月8日分子细胞，揭示了两步分子策略，在暴露于HIV-1时，使先天免疫反应发挥作用。这一发现可能会影响药物开发用于HIV治疗和疫苗，也塑造了我们对先天免疫反应如何牵连到其他领域的理解，包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默症。
免疫学和微生物学系教授Sumit Chanda博士说:“这项研究描述了免疫系统如何识别一种非常隐蔽的病毒，然后激活下游级联，导致免疫激活。”“从治疗潜力的角度来看，这些发现为疫苗和佐剂开辟了新的途径免疫反应并为预防艾滋病毒感染提供额外的解决方案。”
先天免疫系统先于适应性免疫系统被激活，适应性免疫系统是身体的第二道防线，涉及更特殊的功能，比如产生抗体。先天免疫系统的主要职责之一是识别“自我”(我们自己的蛋白质和遗传物质)和外来元素(如病毒或其他病原体)之间的区别。循环GMP-AMP合成酶(cGAS)是先天免疫系统中的一种关键信号蛋白，它能感知细胞内漂浮的DNA。如果cGAS确实检测到外来物质，它就会激活一种分子途径来击退入侵者。
然而，由于HIV-1是一种RNA病毒，它产生的DNA非常少——事实上，太少了，以至于科学家们还不知道cGAS和先天免疫系统是如何能够检测到它并将它与我们自己的DNA区分开来的。
斯克里普斯研究所的科学家们发现，先天免疫系统需要经过两步安全检查才能激活对抗HIV-1病毒。第一步涉及到一种必需蛋白质——聚谷氨酰胺结合蛋白1 (PQBP1)——在HIV-1进入细胞并能复制之前识别它的外壳。然后PQBP1包裹并装饰病毒，充当召唤cGAS的警报信号。一旦病毒外壳开始分解，cGAS就会激活额外的免疫相关途径来对抗病毒。
研究人员最初惊讶地发现，针对HIV-1的先天免疫激活需要两个步骤，而大多数其他dna编码病毒只需要一个步骤激活cGAS。这与使用双因素身份验证的技术类似，比如要求用户输入密码，然后回复确认邮件。
这种由两部分组成的机制也为疫苗接种方法打开了大门，这些疫苗可以利用在病毒开始在体内复制之前启动的免疫级联宿主细胞在PQBP1修饰分子后。
“虽然适应性免疫系统一直是艾滋病毒研究和疫苗开发的主要重点，但我们的发现清楚地显示了它的关键作用先天免疫反应该研究的第一作者、昌达实验室的高级工作人员Sunnie Yoh博士说。“在PQBP1修饰病毒衣壳后和修饰病毒衣壳前这两步过程中，调节狭窄窗口病毒能把自己插入宿主基因组并进行复制——有可能开发出针对HIV-1的新型佐剂疫苗策略。”
通过揭示先天免疫系统，这些发现也阐明了我们的身体如何对其他自身免疫或神经退行性炎症疾病作出反应。例如，PQBP1已被证明与tau(阿尔茨海默病中失调的蛋白质)相互作用，并激活相同的炎症cGAS通路。研究人员将继续调查先天的免疫系统参与疾病的发生和发展，以及如何区分自身细胞和外来细胞。
