科学家破译了严重的COVID-19中黏痰的危险

斯坦福大学的科学家指出，COVID-19患者致命的粘稠痰背后存在三种长而细的物质，这些患者需要机器来帮助他们呼吸。其中一种物质可能特别适合用一种很久以前为另一目的发明的药物进行治疗。它也可能在长COVID中发挥作用。

传染病、微生物学和免疫学副教授保罗·博利基(Paul Bollyky)医学博士说，他们的研究首次深入分析了COVID-19重症患者肺部痰液的组成、粘度和免疫学特征。

痰，也被称为痰，是房间里的大象，即COVID-19。

Bollyky说:“厚厚的、粘性的呼吸道分泌物是严重COVID-19的核心。”“但是，虽然成千上万的研究分析了COVID-19患者的血液样本，但人们并没有太多地研究COVID-19重症患者的痰样本，尤其是因为它们很难获得。”

这项研究于6月22日在网上发表江森自控的洞察力在美国，一个由肺病学家、材料科学家和传染病专家组成的团队在COVID-19患者的痰中发现了三种纠缠在一起的物质，这些患者的病情严重到需要插管和机械通气。这些缠结将病人的痰变成坚硬的东西，难以咳出，难以进行肺部的氧气交换，容易发生炎症，以及随之而来的液体积聚。

Bollyky与Carlos Milla，医学博士，儿科肺医学教授共同担任该研究的高级作者;安吉拉·罗杰斯，医学博士，肺和重症监护副教授;Andrew Spakowitz博士，化学工程和材料科学与工程教授;Sarah Heilshorn博士，材料科学和工程学教授，Geballe先进材料实验室主任。主要研究的共同作者是前博士后研究员Michael Kratochvil博士和Sally Demirdjian博士;以及基础生命研究科学家Gernot Kaber博士。

Bollyky领导的另一项临床试验最近发表在临床研究杂志已经为进一步开发一种可能打破僵局的药物扫清了道路。

痰厚意味着致命的疾病

就像囊性纤维化在美国，严重的COVID-19的特征是痰——粘液、细胞碎片、各种免疫活性物质、盐等的混合物——非常粘稠，会粘在肺里，而不是被进化设计的方法——咳嗽——清除。

Bollyky说，这些患者实际上是“淹没在自己的呼吸道分泌物中”，但这种积聚异常难以清除，导致了COVID-19臭名昭著的“干咳”。

为了在COVID-19严重呼吸障碍患者进入重症监护病房的当天收集他们的痰，斯坦福大学的研究人员在17名自愿患者的气管中插入管子后，在他们连接到机械呼吸机之前，从他们的肺部吸出了痰。患者年龄从5岁到70岁不等。

Bollyky说:“我们分析了这些痰液，看看它是由什么组成的，为什么肺很难清除它，以及它是如何影响免疫反应的。”研究人员将这些患者的痰液与15名肺部健康状况良好的人的痰液进行了比较，并将其与患有其他肺部疾病(如囊性纤维化)的患者的痰液进行了比较。在COVID-19患者的痰中，他们发现三种聚合物含量升高，它们是小化学单位的长序列，像链条一样串在一起。

这三种物质都是吸水性的——它们像海绵一样吸水——并聚集成胶状的缠结，损害氧气交换并使痰变稠，以至于将其排出是一个无法克服的挑战。

科学家们发现，导致COVID-19患者痰液病理厚度的三种聚合物质之一是DNA，一种编码我们基因的遗传物质。Bollyky推测，COVID-19痰中自由漂浮的DNA含量高是死肺和免疫细胞破裂并泄漏其内容物的结果。

在严重的COVID-19患者中，第二种丰富的易于凝聚的聚合物是粘蛋白，这是一种糖装饰的蛋白质，是粘液中的决定性物质。但重症COVID-19患者痰液中的粘蛋白水平差异很大。

这是严重COVID-19患者痰液中的第三种高量成分——一种被称为透明质酸的碳水化合物(糖分子链)，与健康对照组相比，它在COVID-19痰液中的含量上升了10倍——这让斯坦福大学的研究团队感到惊讶。

“我们在那里发现了大量的透明质酸，”Bollyky说。

透明质酸(也称为透明质酸)由许多组织中的细胞少量制造，并作为一种结构元素分泌。在其他功能中，它有助于将细胞固定在完整的组织中。透明质酸与胶原蛋白一起在我们的关节中形成垫，就像一对有弹性的海绵，在我们移动时防止骨骼摩擦。但在损伤和感染部位也大量产生，引起我们免疫系统的注意并促进炎症。

如果最初长序列的透明质酸在冲突中被分解成更小的片段，这种促炎特性就会特别明显。在这种较短的透明质酸碎片丰富的组织中——正如研究人员在严重的COVID-19患者的肺部痰中所了解到的那样——免疫过度会导致纤维化，形成疤痕组织。反过来，纤维化的肺会导致慢性呼吸短促，这是COVID-19患者经常报告的症状。

Bollyky和他的同事们使用分解DNA和透明质酸的酶，证明每种酶都能独立地降低COVID-19患者痰样本的粘度。但出于安全考虑，无法在患者身上测试dna降解酶。在任何情况下，酶不仅昂贵而且精细——如果它们要保持完整和活性，就必须非常小心地处理它们。

是否有一种更安全的小分子可以用来分解透明质酸的酶，透明质酸是导致COVID-19肺部粘稠堵塞的三种聚合物中最吸引人的药物靶标?答案可能是肯定的。

打破僵局

5月2日发表在《纽约时报》上的一篇论文临床研究杂志描述了最近结束的一项临床试验，由Bollyky领导，一种小分子药物在实验室研究中被证明可以防止透明质酸的积累。这种名为4-甲基伞形酮(4-MU)的药物从未在人体中进行过测试。

4-MU在美国没有，半个世纪前在欧洲获得批准，在亚洲、非洲和中东广泛使用，但仅用于治疗与COVID-19无关的疾病:它用于对抗胆道痉挛(胆结石患者在胆囊周期性收缩，向消化道喷射胆汁，最终挤压结石时所经历的剧烈疼痛)。4-MU的安全记录非常好，而且价格便宜，因为它是专利外的。但它目前的配方还没有优化到可以治疗慢性疾病。为了获得美国食品和药物管理局的新治疗用途批准，4-MU必须在美国完成一系列临床试验。

由Bollyky领导的一期临床试验表明，现有的4-MU配方不仅在三种不同剂量下具有良好的耐受性，而且还显著降低了参与者痰液中的透明质酸水平，这些参与者都是健康的，开始时循环透明质酸水平较低。FDA现已批准对该药物进行进一步的临床试验，用于治疗COVID-19、囊性纤维化和其他呼吸分泌相关疾病。

4-MU不是抗病毒药物。它不会与旨在降低病毒载量的药物竞争。但它可以通过减少患者伴随的、可能致命的肺窘迫来补充它们。Bollyky说，它还可能缓解严重的COVID-19患者在病毒离开现场后持续存在的肺充血。这可以防止因SARS-CoV-2感染而变得脆弱的肺部纤维化。

波利基说:“我们想看看它是否能对抗长冠病毒。”

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