临床试验表明反义寡核苷酸可安全抑制ALS突变基因
通过马萨诸塞大学陈医学院RNA治疗研究所设计的化学修饰核苷酸短合成链，医学博士小罗伯特·h·布朗(Robert H. Brown Jr.)和博士乔纳森·沃茨(Jonathan Watts)及其同事在单患者试点研究中显示了抑制ALS基因C9ORF72突变形式的能力。C9ORF72是家族性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和家族性额颞叶痴呆(FTD)最常见的病因。研究结果发表在自然医学，有可能催化ALS、FTD和其他神经退行性疾病的治疗研究。
治疗，使用反义寡核苷酸(ASO)注射到椎管中，导致试验受试者脊髓液中als相关神经毒素(二肽重复蛋白(DPRs))的显著减少。在试验过程中，受试者的ALS功能评分评分和其他影响指标基本稳定或略有改善。该患者在治疗前一直有腿脚无力的症状，治疗未产生神经或医学不良反应。
Brown博士说:“虽然其他团队已经证明了这种基因可以在培养细胞中被抑制，但这是第一次在ALS患者身上证明这种类型的反义寡核苷酸治疗C9ORF72 ALS。”Brown博士是医学研究的Leo P.和Theresa M. LaChance主席，也是马萨诸塞大学陈医学院的神经病学教授，也是该研究的主要作者ob欧宝直播nba自然医学研究。“结果非常令人鼓舞。这意味着这是抑制导致大多数家族性ALS病例的突变C9ORF72蛋白的可行方法。下一步是启动一项多人临床试验，看看这种治疗方法是否能减缓疾病的进展。”
反义寡核苷酸是短的、合成的、单链的寡核苷酸，可以改变RNA并还原、恢复或修饰蛋白表达．本研究中使用的ASO类型通过与信使RNA (mRNA)链结合来阻止基因表达。一旦这种结合发生，这种杂交序列就会被靶向，并被细胞中的酶自然降解。
开发一种反义寡核苷酸来治疗渐冻症和其他疾病神经退行性疾病瓦茨博士是RNA治疗学副教授，也是该研究的联合主要作者自然医学研究。“ASOs本质上是反信使RNA试剂。利用你想要靶向的基因序列，你可以设计一个反义寡核苷酸序列，与该mRNA结合，这样突变蛋白就不会产生。”Watts解释道。“一旦你确定了如何向某种类型的细胞传递ASO，理论上应该可以重复用于其他神经退行性疾病。你所需要改变的只是核苷酸序列。”
科学家们认为，通过从细胞中消除致病蛋白质，这种策略可能会阻止甚至逆转疾病的进展。到目前为止，已有四种aso介导的疗法获得了美国食品和药物管理局的批准。三种用于治疗杜氏肌萎缩症，一种用于治疗脊髓性肌萎缩症。
渐冻症是一种进行性神经退行性疾病，涉及控制随意肌的运动神经元的丧失。大约10%的肌萎缩性侧索硬化症是家族性的——遗传自一个人的父母——是由一个人DNA中的基因突变引起的。其余90%的病例被归类为散发病例，发生在没有家族史的病例中。据估计，美国每年有6000人被诊断患有ALS。目前尚不完全清楚ALS患者运动神经元死亡的原因，但这种神经退行性变被认为涉及一系列复杂的细胞和分子过程。
在C9ORF72基因突变，靶点自然医学在ALS家族性病例中，有40%的人患有这种疾病，而在非家族性病例中，这一比例约为10%。这些突变也导致约25%的家族性FTD病例。这种重叠是重要的，因为它是第一个被确定连接ALS和FTD的致病机制之一。研究还表明，类似的治疗策略可能会治疗这两种疾病。
患有C9ORF72突变的ALS患者在他们的C9ORF72基因序列中有一个6字母的核苷酸串ggggcc的异常长重复模式。在一个没有突变的人身上，这种重复次数通常少于20-30次。但在有突变的人身上，这种重复可以发生数百次。这种重复的序列干扰了C9ORF72蛋白的正常表达，并额外产生了称为二肽重复蛋白的神经毒素。
虽然科学家们长期以来一直认为，消除导致神经退行性疾病的单基因突变可能具有治疗益处，但事实证明，很难安全有效地将寡核苷酸制剂输送到神经元。在某些情况下，治疗方法的发展也受到了阻碍，因为需要消除突变蛋白，同时留下足够的功能蛋白供细胞生长。
瓦茨说:“我们不能从神经元中消除所有的C9ORF72蛋白，因为这有伤害细胞的风险。”“任何潜在的治疗方法都需要在靶向上更具选择性。”
为了做到这一点，Watts和Brown瞄准了C9ORF72基因产生有毒DPRs的两种特定异构体，并确定了几种降低DPR水平的ASOs。一旦ASO被确定，Watts修改了ASO主干，以提高其在大脑和脊髓中的安全性、分布和稳定性。Watts定义了各种磷酸盐和糖骨架的组合，允许ASOs被细胞有效和安全地吸收。瓦茨说:“我们使用了一种‘裸’寡核苷酸。”“由于我们使用的化学修饰模式不需要运载工具，我们可以直接将ASO注射到脊髓液中。”
Brown说:“这项研究提供了一个概念证明，在人体内ASO疗法可以有效和安全地抑制含有C9ORF72蛋白的膨胀水平。”也就是说，这种干预不仅针对突变等位基因，而且针对由该等位基因产生的不良转录本和DPRs。这是C9ORF72 DPR在人体内抑制的首次报道。我们的研究结果强烈支持这样一种观点，即抑制突变体C9ORF72的表达是可能的，应该进一步探索以获得临床益处。”
除了Brown和Watts，其他研究作者包括Helene Tran博士，马萨诸塞大学陈分校的神经病学讲师和Michael Moazami博士，Watts实验室的前博士后助理，目前是英国牛津大学医学院的医学学生，以及广泛的研究人员临床试验团队。
