克利夫兰诊所研究人员识别治疗侵袭性前列腺癌的新药物靶标

根据发表在科学翻译医学，克利夫兰诊所研究人员已经确定了一种治疗和预防侵袭性，抗药性前列腺癌的有希望的药物靶标。

由克利夫兰诊所勒纳研究所的Nima Sharifi医学博士领导的研究小组证明了抑制蛋白质在前列腺耐药小鼠模型中，H6PD可显著减少肿瘤大小并改善生存癌症。在活组织检查的患者肿瘤中，H6PD水平也升高，这表明该蛋白可能是治疗的目标。

“迫害性前列腺癌的新治疗方法是迫切需要的，”克利夫兰诊所的泌尿病灭菌恶性肿瘤研究中心主任Sharifi博士说。“这些研究结果表明，具有这种激进的前列腺癌的侵略性形式的男性的完全新的策略。”

Enzalutamide，一种目前用于转移性前列腺癌的标准激素疗法，通过阻断作用雄激素受体它是帮助驱动的蛋白质癌细胞。虽然最初有效，但大多数患者最终会对这种治疗产生耐药性。当雄激素受体被阻断时，癌细胞就会适应从一种类似的受体——糖皮质激素受体——获得“燃料”。

这些糖皮质激素受体与应激激素皮质醇结合并与应激激素粘连。在Elife的早期研究中，Sharifi博士和他的团队将依齐甲酰胺抗性联系在一起肿瘤皮质醇水平。他们发现肿瘤通常表达称为11β-HSD2的蛋白质，其灭活皮质醇。但是，当在一些肿瘤中抑制这种蛋白质表达时，皮质醇和皮质醇糖皮质激素受体被刺激并被癌细胞利用。

“总的来说，我们的研究结果表明，在药物上抑制H6PD蛋白可以逆转前列腺癌细胞的耐药性，”Sharifi博士说。“通过阻断这种蛋白质，我们就能够阻止癌细胞利用它们的备用燃料——皮质醇及其受体。当我们阻断这一通路时，肿瘤又开始对标准治疗产生反应。”

在这项新的研究中，研究人员证明，除了11β-HSD2的表达下降之外，耐药肿瘤也增加了H6PD水平。

“具有较低的11β-HSD2水平，通常用于切断耐药性癌细胞的燃料供应，细胞可以自由地继续生长并不受控制地扩散，”Sharifi博士说。然而，“通过抑制H6PD蛋白，我们能够恢复抗皮质醇效应。这种发现是更好地理解皮质醇代谢的破坏如何导致癌细胞的生长和传播。”

Dr. Sharifi's clinical collaborator Eric Klein, M.D., chair of Cleveland Clinic's Urology & Kidney Institute and a co-author on the study, said, "We found elevated levels of H6PD in both animal models and patient tissues, particularly after treating tumors with enzalutamide. These findings hold promise for novel precision medicine approaches in the management of men with aggressive prostate cancer."

研究人员瞄准了Rucaparib的H6PD，该药物已经被美国食品和药物管理局批准的药物。Sharifi博士与来自克利夫兰诊所的科学家合作，为治疗学发现的科学家发现，以确定Rucaparib的哪些部分是化学上所必需的，以抑制蛋白质。

研究人员向苯甲丁酰胺施用到小鼠模型的侵略性前列腺癌表达H6PD的癌症以及蛋白质被Rucaparib封闭的癌症。H6PD被阻断的模型在甲甲酰胺处理后肿瘤和无进展的存活率明显较小。

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