控制小胶质细胞中的胆固醇可以减轻慢性疼痛，不含阿片类药物

化疗可以诱导痛苦的周围神经病变（CIPN），慢性病和癌症患者进行治疗的常见不良影响。加州大学的研究人员San Diego医学院，其他地方的同事使用了同事，展示了CIPN中胆固醇的关键作用，并提出了一种新的治疗方法来逆转它。

调查结果发表于5月10日，2021年在线问题实验医学杂志。

该研究是高级学习作者Yury Miller，MD，Ph.D.，医学教授，托尼·雅克，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博迪加医学院。米勒研究胆固醇新陈代谢，心血管和神经炎症。雅克什专门研究神经性疼痛。

第一作者、米勒实验室博士后Juliana navier - pelaez博士说:“在两个学科的交叉点上工作，确定胆固醇在激活小胶质细胞(脊髓的免疫细胞)和调节慢性疼痛中所起的作用，真是令人满意。”

“细胞胆固醇的代谢已经与神经系统疾病有关，如阿尔茨海默氏症，但我们首先展示了它在慢性疼痛中的作用和潜在机制。”

胆固醇对大脑功能至关重要，无论是在发育时期还是在成年时期。它是细胞膜的主要成分，是一些激素的前体，并作为细胞信使。然而，过量的胆固醇对人体健康有害;大动脉中胆固醇斑块的堆积通常会导致心脏病发作和中风。

加州大学圣地亚哥分校的研究小组发现，胆固醇代谢的变化有助于小胶质细胞的重新编程，从而使脊髓中的慢性炎症持续下去。在小胶质细胞中缺乏胆固醇转运体的转基因小鼠无法清除过量的胆固醇，因此即使没有化疗干预也会感到疼痛。

这些细胞的外膜通常是液体的，随着胆固醇的积累而变得坚硬，形成了被称为脂筏的漂浮固体平台。作者说，脂质筏环境有利于介导炎症反应的细胞蛋白的组装和激活，如toll样受体4 (TLR4)。

“我们惊讶地发现，在CIPN中，米勒表示，在CIPN中，扩大的脂质筏和TLR4组件持续存在，”米勒表示。“我们甚至甚至呼吁他们称之为”煽动者“来强调这些膜域在神经炎症和疼痛状态中的重要性。”

为了逆转微胶质细胞中过量胆固醇的有害影响，研究人员使用了一种修饰的apoa-i结合蛋白（aibp）的改良版本，其致死胆固醇的去除并破坏炎性嗜血系，但不会损害生理脂筏。在小鼠椎管内单次注射AIBP可逆转CIPN疼痛，且疗效持续数周，无不良反应。

“通过递送AIBP观察到的长期效果指向这些免疫细胞的重新编程，意味着胆固醇在基因表达中起着基本作用，”Navia-Pelaez说。“它甚至可能是微胶质植物中的表观遗传改变的驾驶员，最终疼痛行为”。

作者说，这些结果是由加州大学圣地亚哥分校和Raft制药公司进行的一系列有希望的调查的一部分。

“在安全和动力学方面仍有相当的工作，以便将这种新的生物制造出来临床试验，“雅克斯说，”但目前的结果非常有前途，因为它们在免疫细胞中提供了迄今未被克服的靶炎症料 - 用于药物发育在慢性管理中神经性疼痛。"

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