控制小胶质细胞中的胆固醇可以减轻慢性疼痛，不含阿片类药物

化疗可诱发疼痛性周围神经病变(CIPN)，这是癌症患者接受治疗时常见的慢性疾病和不良反应。加州大学圣地亚哥医学院的研究人员和其他地方的同事们，已经使用小鼠模型来证明胆固醇在CIPN中的关键作用，并提出了一种新的治疗方法来逆转它。

研究结果发表在《科学》杂志2021年5月10日的网络版上实验医学杂志。

这项研究是由加州大学圣地亚哥分校医学院的资深研究作者Yury Miller(医学博士，医学教授)和Tony Yaksh(麻醉学和药理学教授)的实验室合作完成的。米勒的研究胆固醇新陈代谢，心血管和神经炎症。雅克什专门研究神经性疼痛。

第一作者、米勒实验室博士后Juliana navier - pelaez博士说:“在两个学科的交叉点上工作，确定胆固醇在激活小胶质细胞(脊髓的免疫细胞)和调节慢性疼痛中所起的作用，真是令人满意。”

“细胞胆固醇的代谢已经与神经系统疾病有关，如阿尔茨海默氏症，但我们首先展示了它在慢性疼痛中的作用和潜在机制。”

胆固醇对大脑功能至关重要，无论是在发育时期还是在成年时期。它是细胞膜的主要成分，是一些激素的前体，并作为细胞信使。然而，过量的胆固醇对人体健康有害;大动脉中胆固醇斑块的堆积通常会导致心脏病发作和中风。

加州大学圣地亚哥分校的研究小组发现，胆固醇代谢的变化有助于小胶质细胞的重新编程，从而使脊髓中的慢性炎症持续下去。在小胶质细胞中缺乏胆固醇转运体的转基因小鼠无法清除过量的胆固醇，因此即使没有化疗干预也会感到疼痛。

这些细胞的外膜通常是液体的，随着胆固醇的积累而变得坚硬，形成了被称为脂筏的漂浮固体平台。作者说，脂质筏环境有利于介导炎症反应的细胞蛋白的组装和激活，如toll样受体4 (TLR4)。

Miller说:“我们惊讶地发现，在CIPN中，增大的脂筏和TLR4组件能够持续几天甚至几周。”“我们甚至开始称它们为‘炎症’，以强调这些膜域在神经炎症和疼痛状态中的重要性。”

为了逆转小胶质细胞中过量胆固醇的有害影响，研究人员使用了一种改良版的载脂蛋白a - i结合蛋白(AIBP)，它能加速胆固醇清除，扰乱炎症反应，但不会损害生理脂质筏。在小鼠椎管内单次注射AIBP可逆转CIPN疼痛，且疗效持续数周，无不良反应。

Navia-Pelaez说:“我们观察到的AIBP的长期影响表明，这些免疫细胞的重新编程意味着胆固醇在基因表达中起着重要作用。”“它甚至可能成为小胶质细胞表观遗传改变的驱动力，并最终。疼痛行为”。

作者说，这些结果是由加州大学圣地亚哥分校和Raft制药公司进行的一系列有希望的调查的一部分。

“在安全性和动力学方面还有大量工作要做，以推动这种新的生物技术向前发展临床试验Yaksh说，“但是目前的结果非常有希望，因为它们提供了一个迄今为止未被重视的靶点——免疫细胞中的炎症因子——用于开发治疗慢性疾病的药物。神经性疼痛。"