停止信号分子的基因调节活性有助于心脏衰竭的预防

人类的心在高需求下工作，不断通过身体泵送富氧血液。然而，当面对疾病时，满足这种需求可能会越来越困难和有害。在慢性高血压 - 美国领先的心血管疾病 - 心脏不断过度过度，导致心肌增长，最终，心肌本身严重功能障碍。

心脏的不良生长，被称为心脏肥大，通过激活G蛋白偶联激酶5（GRK5）来组成部分信号分子发现在心脏细胞以前已经与心力衰竭造成的心脏功能恶化。Lewis Katz医学院的研究人员在寺庙大学（LKSOM）现在展示了将GRK5脱离心脏细胞核，容纳细胞基因的舱室的动物，可以阻断这种异常的生长过程。

这项新发现于3月30日在线发表在《华尔街日报》上科学的信号，打开令人兴奋的途径，用于开发基于GRK5的疗法，以防止心力衰竭，这是一种心脏不再能够通过身体泵浦血液的疾病。心力衰竭通常经过多年的心脏弥补高血压的影响。

“GRK5在心脏中起病理基因调节作用，其在心脏细胞核中的活性是导致心力衰竭时心脏肥厚的主要因素，”W.W. Smith心血管医学客座教授、药理学系主任Walter J. Koch博士解释道。LKSOM转化医学中心主任，这项新研究的高级研究员。

GRK5通常挂在细胞膜上。但在心脏中，为了应对肥厚的压力，它被转移到细胞核，与某些调节基因的因素结合，从而触发了与组织生长有关的蛋白质的产生。

为了评估防止这种GRK5驱动的心脏组织异常生长的可能性，科赫博士的团队开发了一种新的肽分子，编码参与核易位的GRK5分子的一部分。这种名为GRK5nt的肽抑制了GRK5进入细胞核，阻断了其生长信号传导能力。

Ryan C. Coleman博士是科赫实验室的前研究生，也是该报告的第一作者，他在体外培养的心脏细胞中进行了肽的初步实验。这些实验表明，肽的表达减弱了参与不适应应激反应的基因的激活。体外研究进一步证实，GRK5nt通过结合并占据GRK5分子中钙调蛋白(CaM)结构域的一部分来发挥作用，而GRK5是通过CaM结构域进入细胞核的。

研究人员接下来测试了核靶向在小鼠模型中的影响，其中动物被设计成在心脏中表达GRK5NT。一些动物进一步接受手术主动脉收缩，是模仿压力过载的过程人类的心。相对于正常GRK5的动物，那些表达GRK5nt的动物表现出适应不良效应的减少，包括对压力过载的反应，肥厚减少。

“病理信号传导的减少提供了对设计疗法的可能性来专门针对GRK5的病理核信号传导的可能性提供了新的见解，同时在其他组织中保持正常的GRK5功能，”Coleman说。

科赫博士补充说:“这些发现非常令人兴奋，因为它们表明，通过将GRK5排除在细胞核之外，我们可以阻止心脏衰竭的异常生长和进展。”

现在有了核靶向可以消除GRK5的病理影响的原理证明，科赫博士和同事计划下一步在动物模型上测试他们的策略心脏衰竭。在为治疗性测试做准备时，他们也计划探索肽靶向递送到心。

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