易于递送的mRNA治疗表明了停止流感和Covid-19病毒的承诺

佐治亚理工学院(Georgia Institute of Technology)和埃默里大学(Emory University)的研究人员开发的一种新疗法，通过相对较小的基因变化，似乎可以阻止流感病毒和导致COVID-19的病毒的复制。最重要的是，治疗可以通过喷雾器传送到肺部，让患者在家就可以自己进行治疗。

该治疗基于一种CRISPR，通常允许研究人员靶向和编辑遗传密码的特定部分，以靶向RNA分子。在这种情况下，该团队使用MRNA技术来编写代表CAS13A的蛋白质，其破坏病毒用于在肺中的细胞中复制的RNA遗传密码的部分。它是由Philip Santangelo在Wallace H.Coulter生物医学工程系的实验室开发的。

“在我们的药物中，你唯一需要改变的是病毒另一个是引导链——我们只需要改变RNA的一个序列。就是这样，”Santangelo说。“我们从流感转向了导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒。它们是非常不同的病毒。而我们能够通过改变一个向导非常、非常迅速地做到这一点。”

引导链是一张地图，它基本上告诉Cas13a蛋白在哪里附着到病毒的RNA并开始破坏它。Santangelo的团队与佐治亚大学、佐治亚州立大学和肯尼索州立大学的合作者合作，在老鼠和仓鼠身上测试了这种方法对抗流感和SARS-CoV-2的效果。在这两种情况下，患病的动物都康复了。

他们的结果是2月3日在杂志上报告的自然生物技术。这是第一次显示mRNA的研究可用于表达CAS13A蛋白，并将其直接在肺组织中而不是在盘中的细胞中工作。它也是第一个证明CAS13A蛋白在停止SARS-COV-2的复制时是有效的。

更重要的是，球队的方法有可能与上世纪传播的99％的流感菌株有潜力。它还似乎对新的高度传染性变种有效新冠病毒这些已经开始传播。

这种广泛有效性的关键是研究人员瞄准的基因序列。

“在流感中，我们攻击聚合酶基因。这些酶使病毒能够制造更多的RNA并进行复制。”该研究的通讯作者Santangelo说。

在美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)一位合作者的帮助下，他们研究了过去100年来流行流感病毒株的基因序列，发现几乎所有病毒株的RNA区域都没有变化。

“我们追求那些，因为它们保存得更好，”Santangelo说。“我们让生物学决定我们的目标是什么。”

同样，在SARS-CoV-2中，研究人员迄今锁定的序列在新变种中保持不变。

圣安杰洛实验室的研究科学家、该论文的第二作者达里尔·凡诺弗(Daryll Vanover)说，这种方法意味着，随着新病毒的出现，治疗是灵活和适应性强的。

“当大流行出现时，社会和疾控中心首先要了解的是基因序列。这是疾病控制与预防中心和监测小组将使用的首批工具之一，以确定这是哪种病毒，并开始追踪它。”“一旦疾控中心公布了这些序列——那就是我们所需要的。我们可以立即在我们感兴趣的地区进行筛选，以锁定目标，击倒病毒。”

Vanover说，这可以在几周内产生用于临床试验的主要候选对象——这大约是他们扫描序列、设计引导链和准备在这项研究中测试所花费的时间。

“这真的是相当的即插即用，”Santangelo说。“如果你在谈论小调整与大型调整，那就在时间方面是一个很大的奖金。在大流行中 - 如果我们在大流行击中后一个月或两个月患有疫苗，请考虑现在的样子。如果我们在击中后一个月进行了治疗，那么现在的事情会看起来像什么？它可以提出巨大的差异，对经济的影响，对人们的影响。“

该项目由美国国防高级研究计划局(DARPA)的保护性等位基因和反应元件先发制人表达(PREPARE)计划资助，目标是创建安全、有效、短暂和可逆的基因调节剂，作为医疗对策，可以快速适应和交付。这就是为什么这个团队决定尝试使用喷雾器来进行治疗，Santangelo说。

他说:“如果你真的想要想出一种可以在自己家里使用的治疗方法，我们使用的喷雾器和你可以在药店买到的喷雾器没有太大的区别。”

该团队的方法也被他们以前的工作沿着将mRNA传递给肺部的粘膜表面。他们知道有很好的机会，他们可以用这种方法解决呼吸道感染。他们决定使用mRNA来代码Cas13a蛋白，因为它是一种固有的安全技术。

信使rna是短暂的。它不会进入细胞核，不会影响你的DNA，”Santangelo说，“对于这些CRISPR蛋白质，你真的不希望它们长时间地表达。”

他和Vanover说，还有更多的工作要做，特别是对使治疗有效的具体机制有更多的了解。它在动物模型上没有产生任何副作用，但他们想要对安全性进行更深入的研究，因为他们考虑向人类患者的治疗靠拢。

“这个项目真的给了我们机会，让我们在技术和新策略方面突破实验室的极限，”该团队的项目经理、论文的合著者基娅拉·祖拉(Chiara Zurla)说。“特别是在大流行的情况下，我们感到有义务尽我们所能做得尽可能好。第一篇论文是一个很好的例子，但很多人会效仿;我们已经做了很多工作，也有很多有希望的结果。”

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