免疫学研究发现对T细胞代谢和抗肿瘤免疫反应至关重要的蛋白质

德克萨斯州MD Anderson Cancer Cent大学的研究人员发现，一种叫做NF-Kappa诱导激酶（NIK）的蛋白质对于T细胞活化的代谢活性转变是必不可少的，使其成为调节抗的关键因素- umor免疫应答。

今天发表的临床前研究自然免疫学,这表明提高T细胞可能是提高免疫疗法的有效性的有希望的策略，包括养护细胞疗法和免疫检查点延迟。

在临床前黑色素瘤模型中，研究人员评估了黑色素瘤特异性T细胞表达更高水平的NIK。与对照组相比，这些T细胞显示出更强的肿瘤杀伤能力和提高生存率，这表明增加NIK活性可能提高过继T细胞治疗的有效性。

NIK是一种新型的T细胞代谢调节器，以一种非常独特的方式工作。生物学上，NIK的活性通过调节细胞氧化还原途径稳定HK2糖酵解酶，”通讯作者孙绍从博士说，免疫学教授。“从治疗的角度来看，我们能够通过在这些细胞中过表达NIK来提高临床前模型中过过T细胞疗法的疗效。”

太阳解释说，T细胞通常以相对安静的状态存在于相对安静的状态下存在。然而，在识别抗原时，T细胞开始扩张并激活糖酵解代谢途径，以满足进行其免疫功能的增加的能量需求。

这种代谢移位通过免疫检查点蛋白（例如CTLA-4和PD-1）密切调节，这是为了抑制T细胞代谢。因此，免疫检查点抑制剂可以通过促进代谢来重新凝固T细胞抗肿瘤活性。此外，T细胞在活化后开始产生称为共刺激分子的蛋白质，这使得刺激新陈代谢和免疫反应。

知道那个尼克蛋白质这些协同刺激分子的下游功能，研究人员试图更好地了解其在调节T细胞功能中的作用。在黑色素瘤模型中，NIK缺失导致肿瘤负担增加和肿瘤浸润性T细胞减少，这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中发挥了关键作用。

进一步的实验表明，NIK通过对细胞氧化还原系统的控制，对活化的T细胞的代谢重编程至关重要。代谢增加会导致活性氧(ROS)水平升高，从而损害细胞并刺激蛋白质降解。

研究人员发现NIK维持NADPH氧化还原系统，这是一种减少ROS积累的重要抗氧化机制。这反过来又导致了HK2蛋白的稳定，这是糖酵解途径中的限速酶。

“我们的研究结果表明，没有NIK, HK2蛋白是不稳定的，并不断被降解。你需要NIK来维持T细胞中的HK2水平，”孙说。“有趣的是，我们发现，在细胞中添加更多NIK，可以进一步增加HK2的水平，使糖酵解更活跃。”

作为潜在的治疗申请，研究人员目前正在努力评估在工程化的实验室中的修饰的嵌合抗原受体（轿车）T细胞。在未来，他们希望探索其他治疗方法，例如可治疗患有其他免疫疗法方法的靶向治疗方法，包括免疫检查点抑制剂。

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