免疫学研究发现对T细胞代谢和抗肿瘤免疫反应至关重要的蛋白质

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，一种名为NF-kappa b诱导激酶(NIK)的蛋白质对T细胞激活时发生的代谢活动的转变至关重要，使其成为调节抗肿瘤免疫反应的关键因素。

临床前研究，今天发表自然免疫学，建议在T中提升NIK活动细胞可能是一个有前途的战略，以加强免疫治疗的有效性，包括过继细胞疗法和免疫检查点封锁。

在临床前黑色素瘤模型中，研究人员评估了特定的黑色素瘤特异性T细胞，以表达更高水平的NIK。与对照相比，这些T细胞显示出更强的肿瘤杀伤能力和改善的存活率，表明增加的耐寒克活动可能提高采用T细胞疗法的有效性。

“NIK是一种以非常独特的方式起作用的T细胞代谢的新型调节因素。生物学上，NIK活性通过调节细胞氧化还原途径稳定HK2糖酵解酶，”相应作者Shao-Cong Sun，Ph.D.免疫学。“从治疗角度来看，我们能够通过在这些细胞中过表达NIK来改善临床前模型中采用T细胞疗法的疗效。”

Sun解释说，T细胞通常处于相对安静的状态，能量需求低，细胞分裂少。然而，在识别抗原后，T细胞开始扩张并激活糖酵解代谢途径，以满足执行免疫功能增加的能量需求。

这种代谢变化受到免疫检查点蛋白(如CTLA-4和PD-1)的密切调控，这些蛋白抑制T细胞的代谢。因此，免疫检查点抑制剂可以通过促进新陈代谢来恢复T细胞抗肿瘤活性。此外，T细胞在被激活后开始产生一种叫做共刺激分子的蛋白质，它的作用是刺激新陈代谢和免疫反应．

知道NIK蛋白质在许多这些共刺激分子下游的功能，研究人员寻求更好地了解其在调节T细胞功能方面的作用。在黑色素瘤模型中，耐力损失导致肿瘤负荷增加，肿瘤渗透T细胞较少，表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中发挥着至关重要的作用。

进一步的实验表明，NIK通过其对细胞氧化还原系统的控制来对活性T细胞中的代谢重编程至关重要。增加的新陈代谢可以导致升高的反应性氧物质（ROS），这可能会损害细胞并刺激蛋白质降解。

研究人员发现，NIK保持NADPH氧化还原系统，这是一种重要的抗氧化机制，以减少ROS的积累。这反过来导致HK2蛋白的稳定，糖醇分解途径内的速率限制酶。

“我们的研究结果表明，没有NIK，HK2蛋白质不稳定，并且不断降级。您需要NIK在T细胞中维持HK2水平，”Sun说。“有趣的是，我们发现将更多的NIK添加到细胞中，您可以进一步增加HK2的水平并使糖酵解更加活跃。”

作为一种潜在的治疗应用，研究人员目前正在评估实验室中设计过表达NIK的修饰嵌合抗原受体(CAR) T细胞。在未来，他们希望探索其他治疗方法，如靶向治疗，可以操纵NIK活性与其他免疫治疗方法，包括免疫检查点抑制剂。