克服肺癌的治疗耐药性

美国南卡罗来纳医科大学的研究人员报告说，肺癌细胞中高度表达的一种蛋白质导致了靶向治疗的耐药性胸外科和心血管外科杂志。在临床前实验中，研究人员表明，抑制蛋白质导致非小细胞肺癌细胞死亡，该细胞肺癌细胞已抵抗治疗。

MUSC团队由Chadrick E. Denlinger医学博士(当时是MUSC健康中心肺移植项目的外科主任)和MUSC Hollings癌症中心研究员Robert Gemmill博士(他是医学系的名誉教授)领导。丹林格现在是印第安纳大学胸外科的部门主管，但继续与Gemmill合作。

肺癌症占所有癌症死亡的四分之一，而非小细胞肺癌占总数的84%肺癌症病例。针对性疗法可以有效地对选定的肺癌有效，但很快就会产生对这些疗法的抵抗力。

癌细胞就像一家小工厂，具有许多往达朝着一个共同目标的移动部件：以患者为代价存活和再现肿瘤。

一种靶向药物，称为a酪氨酸激酶抑制剂或者是TKI，通过抑制其依赖于其所依赖的细胞工厂的特定的，重要的机器。然而，工厂有许多故障保险箱到位，即使在TKI的存在下，也可以迅速依赖另一部蜂窝机械继续生长和生存。癌细胞适应新策略的生存策略的能力被称为“遗传抵抗”。

当研究人员开发了治疗非小细胞肺腺癌（NSCLC）等癌症的TKI时，他们希望他们将成功地治疗疾病的“神奇子弹”。

“TKIs的一个好处是毒性小得多，而且相当有益——我们看到了显著的反应，肿瘤缩小了，”Denlinger说。“但局限性是，这些影响在癌症发生前不会持续很久细胞发展新技术将耐药抵抗力。“

由于这种抵抗力，接受TKI的患者的存活结果并不优于接受常规化疗的患者的患者。因此，需要寻找可以克服这种阻力的治疗是迫切的。

Gemmill的小组包括Cecile Nasarre博士、Anastasios Dimou博士和一个夏季本科生Rose Pagano，他们最近将肺癌的耐药性与细胞表面共同受体神经素2 (NRP2)的表达联系起来。Gemmill获得了来自南卡罗莱纳临床和转化研究所的试点项目资金，用于他与NRP2的合作。

“我们最早发现的事情之一是，在对治疗产生耐药性的肺癌患者中，NRP2变异蛋白NRP2b显著增加，”Gemmill说。“这给了我们第一个线索，它在耐药肿瘤中会上调。”

然后，研究人员进行了一系列实验，其中它们“敲下”NRP2B能够从能够发展TKI抗性的肺癌细胞系。

“当我们敲除NRP2b时，我们失去了幸存的耐药细胞，”Gemmill说。“通过减少这一人群，我们相信我们将降低肿瘤产生遗传抗性的能力。”

接下来，他们探索了NRP2b如何有助于肺癌细胞的耐药性。他们从GSK3开始研究，GSK3是一种参与细胞内许多不同活动的分子，此前有报道称它在神经元发育过程中与NRP2b相互作用。研究人员进行了实验，以确定NRP2b是否与GSK3B相互作用。

“你可以考虑GSK3B作为锤子，”Gemmill说。“这个锤子具有锤击在细胞中存在的许多不同钉子的工作。NRP2B就像是木匠的手，它指示锤子特定的指甲。NRP2B使用GSK3B作为锤子来驱动非常特定的指甲，我​​们想要停止，因为那些指甲正在推动肿瘤进展。“

为了更好地理解NRP2B和GSK3B在肺癌中驱动的特定指甲，研究人员进行了实验，其中它们测量了肺癌细胞在没有这两个球员的情况下在TKIS存在下迁移和存活的实验。通过这些实验，他们发现NRP2B需要GSK3B促进癌细胞迁移，癌症进展的重要步骤和耐药性。

现在，研究人员已经确定了癌细胞变得抗性的机制，其下一步将涉及培养抑制剂。更具体地，他们将尝试开发干扰抓住锤子（GSK3B）的木匠（NRP2）的抑制剂。

“重要的是，这些抑制剂不应干扰GSK3B的其他功能，这将减少健康细胞中的潜在有害的离心效应，”丹林斯说。

目前，该团队正在努力测试原型药物的毒性和有效性，可以特别破坏GSK3B和NRP2B之间的相互作用。他们正在与Musc of Pharm of Pharmace研究员帕特里克M. Wosts，博士学位合作，博士学位，博士学位，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，他们正在与Musc of Pharm of Pharm Collecto of Messical of Pharm of Pharage Countence研究员帕特里克M. Wests博士，博士助理副教授，博士，佛罗里达州，博士，博士，博士，博士，博士，佛罗里达州博士，博士，Ph.D，博士，博士，博士，博士，博士，博士，Patrick M. Wost，Ph.D。

“最终我们可以找到一种改善癌症患者治疗的方法，”丹林斯说。“一种可以延长TKI的影响并潜在地降低转移扩散的疗法，并延长患者的生命。”

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