2020年2月20日

临床试验揭示了致命肾癌的致命弱点

一种实验性药物已经被证明是安全的，可以帮助一些透明细胞肾细胞癌(一种致命的肾癌)患者，有效地破坏其分子靶点。德克萨斯大学西南医学中心肾癌项目的一个研究小组的研究结果发表在2月15日的《科学》杂志上临床癌症研究，揭示了这种癌症的弱点，可以在未来进一步利用其他靶向治疗。

大约有七万个透明细胞新病例肾细胞癌与其他癌症相比，确诊后的5年预期寿命较低，约为10%至12%。与许多其他形式的癌症不同，ccRCC对化疗或常规放疗没有反应。

该研究的主要作者James Brugarolas，医学博士，内科(血液学/肿瘤学)教授和德克萨斯大学西南分校肾癌项目主任，20年前开始他的职业生涯时，只有一种药物被批准治疗这种癌症。现在有超过12种药物被批准用于ccRCC;然而，Brugarolas说，每种药物对存活率的影响都不大，而且还有很多副作用。

在寻找更好的药物来对抗这种癌症，肾癌计划的研究人员集中于称为缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的蛋白质，其中UTSF的研究人员在20世纪90年代后期发现和描述。HIF-2α是称为von Hippel-Lindau（VHL）的肿瘤抑制蛋白的靶标，在大多数CCRCC的情况下是特征性的灭活。当HIF-2α对具有HIF-1β时，它能够调节超过100个基因的表达，包括许多在癌症中发挥关键作用的许多基因的表达，例如控制血管形成或保持干细胞样质量的那些。

虽然HIF-2α长期以来被认为是不可用药的，但UTSW的研究人员在2009年发现了蛋白质结构中的一个弱点——一个在与HIF-1β结合中起关键作用的口袋。最终，UTSW的研究人员鉴定出了结合该囊的化合物，并以此为基础，在西南医疗区UTSW生物中心成立了Peloton Therapeutics Inc.，并开发了HIF-2抑制剂药物PT2385。在动物模型上进行了广泛的临床前试验后，UTSW的科学家和他们的同事进行了一期临床试验，表明这种化合物是安全的，耐受性良好，有效地控制了40%的患者的癌症。

通过对一组参与一期研究并愿意接受广泛测试的患者进行深入研究，研究人员试图确定PT2385在ccRCC患者中阻断HIF-2α的效果如何，效果有多具体，以及HIF-2α对癌症有多重要。

研究人员随后进行了先进的核磁共振成像血液流动在不同的时间点对患者的肿瘤进行活检，并采集血液样本。

它们的结果表明，在患者开始于药物后两周内，其肿瘤循环的血液量平均下降约29％。While the cohort of patients tested was relatively small, the results suggested that the drug was starving tumors from blood, says Ivan Pedrosa, M.D., Ph.D., professor of radiology, chief of magnetic resonance imaging at UTSW, and co-leader of the study. Unlike all other drugs that seek to block blood flow to tumors, but do so everywhere, the effect of PT2385 was specific for the cancer.

在肿瘤内部，对活检组织的测试显示，PT2385有效地溶解了HIF-2α/HIF-1β，阻止了该复合物激活促癌基因。该效应具有高度特异性，而其他相关复合物，如HIF-1α/HIF-1β未受影响，显示其对HIF-2α的极端特异性。

在接受PT2385治疗一年多后，一个病人的肿瘤似乎对药物产生了耐药性，进展有增无减。进一步的测试显示HIF-2α的突变阻止了药物进入口袋。在另一名患者身上也发现了同样的突变。