耐药性癌细胞创造自己的阿基尔脚跟

大多数患者癌症的细胞对一类叫做蛋白酶体抑制剂的药物耐药，这应该杀死它们。当在实验室中学时，这些药物具有高效，但数百种临床试验检测蛋白酶体抑制剂失败。现在科学家可能已经解决了这些细胞令人惊讶的艰辛的谜团。关键：抗性癌细胞已转变它们如何以及在哪里产生它们的能量。使用这种新的洞察力，研究人员已经确定了一种将癌细胞与蛋白酶体抑制剂恢复并定位对该易感性至关重要的基因。

作为癌症细胞发展，它们累积多种遗传改变，使细胞能够在身体的遥远部落中快速繁殖，扩散和存活，并募集周围细胞和组织以支持不断增长的肿瘤。为了进行这些功能，癌细胞必须产生高体积的支持这些方法的蛋白质。增加蛋白质癌细胞的生产和许多突变蛋白质使其特别依赖于蛋白酶体，这是细胞的蛋白质降解机。这些巨大的蛋白质复合物充当回收机，吞噬不需要的蛋白质并将它们切入其氨基酸积木中，这可以重复使用其他蛋白质。

此前，研究人员利用癌细胞的依赖性对其蛋白质的依赖性，以产生抑制蛋白质的功能的抗癌疗法。已经开发出几种不同的蛋白酶体抑制剂，并且当在实验室中使用时，这些蛋白酶体抑制剂药物在根除肿瘤细胞时确实有效。然而，当给予动物模型或癌症的患者时，例如多发性骨髓瘤，蛋白酶体抑制剂有限且甚至最初易受伤害的癌细胞迅速为它们产生抗性。癌细胞如何如此令人害怕的药物，这应该杀死它们？

探索基因表达成千上万的肿瘤和数百人癌细胞系，彼得Tsvetkov，前邮政编码的前博士队员苏珊Lindquist的实验室，已确定答案可以与细胞产生能量的方式和位置。根据他对蛋白酶体抑制剂产生的活性基因和代谢产物的分析 -抗性癌细胞肿瘤，目前在广泛研究所的实验室博士学位的肿瘤，癌症计划董事和达纳 - 前癌症研究所Todd Golub的肿瘤学家的博士学位的结论是，这种细胞已转变它们如何产生能源从细胞中朝向线粒体内的过程依赖于依赖于线粒体内的过程。事实上，当Tsvetkov推动癌细胞的代谢依赖于线粒体时，单独的变化足以使癌细胞免受蛋白酶体抑制剂免疫。Tsvetkov的调查结果在本周在线在线描述自然化学生物学。

为了了解代谢转变如何链接到蛋白酶体抑制剂抗性，Tsvetkov筛选蛋白酶体抑制剂抗性乳腺癌细胞，成千上万小分子识别阻碍细胞生长甚至杀死细胞的那些。一个人在屏幕中突出：Elesclomol，一种小分子，即研究人员以前在第3阶段评估为抗癌剂临床试验不知道药物在癌细胞中的相互作用。确定Elesclomol如何优先针对蛋白酶体抑制剂抗性细胞，Tsvetkov是基因组 - 宽的CRSPR-CAS9筛网，以了解ELESCLOMOL所需的基因是抗性癌细胞。只有在线粒体中编码酶的基因FDX1才能达到前面。

与威斯康星大学 - 麦迪逊大学的生物化学系与John Marlley合作，使用生化和生物物理系统，以证明Elesclomol直接与线粒体酶FDX1结合并阻碍其天然功能。在铜存在下，ELESCLOMOL也可以通过FDX1酶改变，这增加了药物的抗癌毒性。这些发现导致研究人员认为，随着癌症细胞对其线粒体代谢的过度依赖，它们加速了FDX1蛋白的活性。此外，当FDX1蛋白与铜结合的ELESCLOMOL相互作用时，蛋白质增强了药物的铜依赖性毒性。因此，当Tsvetkov除去铜时，铜似乎发挥了重要作用 - Elesclomol不再有效。

确定了代谢转变和抵抗力蛋白酶体抑制剂链接，Tsvetkov现在有兴趣了解新陈代谢的变化如何允许癌细胞为了适应其他抗癌疗法以及如何将铜结合分子如ELESCLOMOL的方式作为有效的抗癌剂。

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