科学家们确定了影响自闭症特征的途径

佛罗里达大西洋大学(Florida Atlantic University)的一组科学家发现了一种大脑信号通路，可以在基因工程小鼠中通过药理学操作来逆转一种与自闭症相关的通路。使用一种针对该通路的研究药物，研究人员将这些小鼠紊乱的生理和行为正常化。此外，在成年小鼠中也发现了这种效果，这为成人自闭症谱系障碍(ASD)药物开发提供了一条可能的途径。

目前，没有fda批准的药物可以改善ASD的核心症状。这项研究的结果发表在美国国家科学院学报(PNAS)他提出了一种新方法，通过针对一种通常与压力和炎症相关的酶来治疗某些人的这种疾病。

该研究基于该团队对血清素数十年的研究，血清素是大脑中调节情绪的分子，调节许多大脑突触(神经细胞之间的间隙，信号在这里发送和接收)。血清素的供应受到一种叫做血清素转运体(SERT)的蛋白质的严格控制，它会清除突触上的血清素，以限制其作用。转运体活动的变化会对血清素在大脑中的作用能力产生重大影响。

虽然有证据表明SERT表达和功能的变化可能是神经精神障碍风险的基础，但确切地说，SERT在大脑中是如何正常调节的，这种调节是否可以作为改进药物的目标，以及针对什么疾病，目前还不清楚。

Randy Blakely博士，资深作者，佛罗里达大学大脑研究所执行主任，佛罗里达大学施密特医学院生物医学教授，大约在25年前首次发现并克隆了人类SERT基因，并建立了SERT被主要抗抑郁药物(如百忧解、左洛复和Lexapro)阻断的能力。认识到这些药物的局限性，Blakely假设，重置SERT的正常调节，而不是完全消除它的功能，可能是一种更微妙和有效的改善大脑的方法5 -羟色胺信号．

“我们怀疑，正常情况下，随着血清素信号的变化，神经元会升高或降低这种转运体的活性血清素水平非常平衡，”Blakely说。“我们使用表达SERT的培养细胞为这一想法提供了证据，但这些观察结果对大脑或大脑疾病意味着什么尚不清楚。”

2005年，Blakely和Vanderbilt大学的合作者报告了ASD儿童SERT的多重突变。值得注意的是，所有这些突变都使转运蛋白一直高度活跃，就像失去控制的吸尘器把房间里的空气吸走一样。

“我们多年来对SERT的研究给了我们一条线索，告诉我们如何在不消除SERT蛋白正常功能的情况下降低SERT的过度活性，”Blakely说。

在他们发现突变的几年前，Blakely的团队发现了一种酶，p38α MAPK，作为SERT的关键调节因子。众所周知，这种酶是炎症反应的贡献者，但来自多个实验室的研究表明，这种酶在血清素信号的正常控制中起着作用。重要的是，在ASD受试者的大脑样本中已经报道了与p38α MAPK信号相关的分子的变化。聚焦于最常见的SERT突变Ala56，该小组开始测试他们的理论，即SERT是被这种酶推入“高速齿轮”的。

通过基因工程的方法，该团队将Ala56突变引入老鼠的基因组中，在那里可以仔细检查大脑的生物化学、生理和行为。正如预测的那样，SERT被p38α MAPK过度修饰。

此外，他们还发现老鼠的行为变化让人联想到自闭症谱系障碍的一些特征。这些变化包括过度重复行为、沟通障碍和社会互动减少。此外，他们还发现小鼠血液中的血清素水平升高，25% - 30%的ASD患者出现了这种变化，这是第一次在模仿ASD的动物身上重现这种特征。

Blakely说:“这些研究主要告诉我们，Ala56不是一个良性突变，而且这些小鼠可能为开发新型血清素能药物提供了一个试验台。”

为了验证这一想法，Blakely需要一种能够有效而具体地攻击大脑p38α MAPK的药物。西北大学范伯格医学院药理学系的生物化学家D. Martin Watterson博士和合著者提出了被称为MW150的所需工具。

“马蒂的药物真的是我们努力的关键，因为它能很好地进入大脑，对p38α MAPK有很好的选择性，之前已经证明在动物身上使用是安全的，”马修J.罗布森博士说，他是第一作者，也是辛辛那提大学詹姆斯L.温克尔药学院的助理教授。“值得注意的是，每天服用一次这种药物，持续一周，逆转了许多由SERT Ala56突变引起的变化。”

受到这些发现的鼓舞，但知道药物有时可以作用于其他目标，Blakely的团队寻求另一种方法来确认药物的作用是由于大脑p38α MAPK的封锁。他们决定使用一种被称为“条件基因删除”的遗传方法，只从大脑血清素神经元中消除这种酶。对缺乏功能性p38α MAPK基因的动物的影响与他们对MW150的发现相一致。

罗布森说:“尽管在整个发育过程中，血清素和SERT在大脑中都很活跃，但我们研究的一个关键发现是，我们看到的MW150的影响是在成年小鼠中发现的。”“当人们想到治疗自闭症谱系障碍时，他们通常会想到儿童药物。虽然我们不知道我们的策略是否会带来新的药物，但可以帮助成人自闭症谱系障碍的治疗显然是一个巨大的未满足的需求。”

ASD的诊断特征本质上是行为的，但医学上的共病很常见，包括便秘等肠道问题。2016年，Blakely和哥伦比亚大学的一个研究团队(由医学博士Kara Margolis和医学博士Michael Gershon领导)证明，除了行为问题外，SERT Ala56小鼠显示出结肠和支持肠道收缩的神经细胞发育不良。令人惊讶的是，Blakely的研究表明MW150也可以治疗与小鼠肠道功能相关的生理变化。

Blakely说:“尽管血清素和自闭症谱系障碍之间的联系早在50多年前就被发现了，但我们如何利用这些观察结果来寻找潜在的治疗方法还不清楚。”“我们认为，我们的研究为药物开发提供了一个新的方向，特别是如果我们能够确定那些大脑血清素的变化会产生影响的患者。”

SERT Ala56突变相对罕见，仅在约1%的美国人口中发现。尽管Blakely的人类研究发现这种DNA变化与自闭症谱系障碍的特征有关，但研究中携带这种变异的其他个体并没有自闭症谱系障碍。

“我们不认为这种变异是许多人患自闭症障碍的原因;只有在那些发生了其他基因或环境变化的地方。更重要的信息是，血清素在大脑紊乱中的作用可能远远超出了抑郁症，”Blakely说。

Blakely建议使用大脑-成像技术，可以扫描SERT水平的变化，或5 -羟色胺信号，可能是确定合适的治疗病人的一种可能的帮助。

最近的估计表明，ASD在美国的患病率为每59名儿童中就有1名，男性占比为4:1。个人医疗费用估计约为240万美元，预计到2025年，社会负担将超过4000亿美元。

“我们的研究工作走了很长的路，”Blakely说。“虽然到目前为止我们的研究都是用老鼠做的，而且要理解这项工作的全部意义还有很多工作要做，但我很高兴我们没有偏离正轨。我希望我们的工作能在实验室之外证明有意义。”

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