粘稠的血液蛋白提供了自闭症的线索

许多自闭症儿童血液中的血清素水平升高，血清素是一种与情绪和焦虑密切相关的化学物质。但是这种“高血清素血症”与自闭症有什么关联仍然是一个谜。

范德比尔特大学医学中心的研究人员的新研究为这一现象提供了物理基础，这可能对一些自闭症相关缺陷的起源有深远的影响。

在一本在线刊物上临床研究杂志Ana Carneiro博士及其同事报告说，在血小板中发现的一种众所周知的蛋白质，整合素beta3，在物理上与控制血清素可用性的血清素转运体(SERT)相关联并调节。

自闭症是一种普遍的儿童紊乱，涉及语言，社交沟通和突出的刚性特征的缺陷。长期以来一直怀疑血清素在患有自闭症中发挥作用，因为Sert的血液血清素和遗传变异已与自闭症有关。

大脑血清素的变化也与焦虑、抑郁和酗酒有关;阻断SERT(称为SSRIs，或选择性血清素再摄取抑制剂)的抗抑郁药阻断SERT清除突触中的血清素的能力。

在兰迪·布莱克利博士的实验室工作时，卡内罗正在寻找与SERT相互作用的蛋白质，这些蛋白质可能导致血清素信号发生改变的紊乱。

“大脑中SERT的水平实际上相当低，所以我们决定看看我们能在具有更高数量的外周细胞上取得什么进展，”艾伦·d·巴斯药理学教授、范德比尔特分子神经科学中心(Vanderbilt Center for Molecular Neuroscience)主任布莱克利(Blakely)说。“这让我们想到了血小板。”

在血小板中，SERTs积累肠道中产生的血清素。在动物中，SSRIs或SERT的基因缺失阻止了血小板中5 -羟色胺的摄取。

“之前的研究指出整合素β 3基因是血液血清素水平的决定因素，而且独立地是自闭症的一个风险因素，”Blakely说。

在目前的研究中，Carneiro鉴定了大量的蛋白质，即“棒”对Sert，推测它们可能会控制SERT活性。其中一个原来是整合蛋白Beta3。

一旦他们确认了这两种蛋白质之间的物理关系，Blakely的团队就研究了这种相互作用是否能改变SERT活性。他们发现，缺乏整合素beta3的细胞表现出血清素摄取减少，整合素beta3激活或人类整合素beta3突变极大地提高了血清素摄取。

Blakely说:“我们发现整合素beta3可以使血清素输送进入高速运转状态。”值得注意的是，伊利诺斯大学芝加哥分校的医学博士埃德温·库克(Edwin Cook)是这项研究的合著者，他表明，提高SERT活性的整合素β 3突变也预示着血液血清素的升高。

“大多数研究整合素beta3突变的研究者都专注于其高活性状态如何改变血小板凝血，而从未观察过其对血清素水平或SERT功能的影响，”Carneiro解释说。“现在他们有理由这么做了。”

“我们并不认为血小板本身导致了自闭症，”Blakely说，“而是我们相信大脑的血清素转运体可能以一种非常相似的方式被整合素蛋白质控制。”

Carneiro和Blakely认为，由于整合素的异常相互作用而造成的SERT活动过多，会限制发育期间大脑中血清素的可用性，也会限制成人的血清素。

“更令人吃惊的是，这是我们第二次发现SERT活动与自闭症相关，”Blakely说。在2005年的一项研究中，Blakely和Vanderbilt的合作伙伴James Sutcliffe博士确定了SERT基因的突变导致了SERT活性的升高。

卡内罗目前正在研究整合素与大脑SERT的相互作用，以及对表达人类整合素beta3突变的工程小鼠进行研究。

在2月份的Keystone会议上，Blakely描述了他的实验室已经设计出表达异常活跃SERT突变的小鼠的初步研究。“这些新的动物模型共同提供了一个前所未有的机会来剥离自闭症的复杂性，并可能开发新的治疗方法，”他说。

这项研究还可能发现治疗抑郁症的新方法。“目前的抗抑郁药物机制本质上仍然和25年前一样——通过直接靶向神经递质的转运体摄取，”卡内罗说。“现在，我们可能有了一种全新的方式来解决这个问题。”

来源:范德比尔特大学医学中心

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