药物瞄准的是癌症中突变的核受体，而不是正常的蛋白质

桑福德·伯恩汉姆·普雷比医学发现研究所(SBP)的研究人员在《科学》杂志上发表了一项研究自然通讯该研究揭示了K-80003 (TX803)是如何阻止PI3K通路的激活，从而抑制癌细胞生长的。由于PI3K通路在许多癌症中是常见的，K-80003可以有广泛的治疗应用。Tarrex Biopharma, Inc.已经获得了该化合物的许可，并宣布不久将在Dana Farber癌症中心开始用于结肠直肠癌患者的1期临床试验。

“K-80003特异性结合到维甲酸X受体α (tRXRα)的截断形式。蛋白质该研究的副教授、资深作者张小坤博士说。“当它与tRXRα结合时，它将蛋白质冻结成一种不活跃的(四聚体)结构，从而阻止它刺激PI3K通路。

“这项研究的主要目的是深入挖掘，找出为什么这种化合物如此有效，而且似乎没有什么副作用，”张说。“我们想可视化tRXRα和K-80003如何在原子分辨率上发生物理作用，从而使它成为如此有前景的抗癌药物。”

与SBP教授罗伯特·利丁顿博士的实验室合作，该研究小组利用x射线晶体学发现了6个K-80003分子与四聚体界面结合。

Liddington解释说:“我们的发现表明，K-80003创造了一种结构，将四聚体锁在一个紧密的球中，隐藏了它的所有结合位点，因此它不能触发PI3K通路。”

“我们知道tRXRα蛋白是由肿瘤细胞特异性产生的，而正常细胞只产生全长的RXRα蛋白。综上所述，我们的发现解释了药物的效力和特异性癌症为什么这种化合物的毒性这么低，”张说。

因为RXRα是一种核受体，它具有控制基因表达的能力。产生tRXRα的突变使该蛋白超速运转，激活细胞质中的PI3K，加速肿瘤生长。K-80003就像丹佛靴，抑制tRXRα，消除这些过度活跃的生长信号。此外，K-80003常将tRXRα带回到细胞核，这可能进一步削弱其功能，增强药物的治疗作用。

但这并不是发现的最终结果。该团队还在p85α蛋白中发现了一个LxxLL基序(一种常见的氨基酸序列)，它在RXRα和PI3K之间起中介作用。LxxLL的鉴定揭示了tRXRα如何结合细胞质p85α蛋白并激活PI3K。当tRXRα成为四聚体时，p85α不再与之结合。

这些发现也有助于说明核受体如何在细胞核外发挥作用，以及构象和位置的变化如何显著地改变它们的功能。从长远来看，了解这些机制可能会带来各种新的治疗方法。但是现在，这项研究显示了为什么K-80003有这么大的潜力。

“tRXRα蛋白几乎在所有癌症中都有产生，”张说，“所以这种化合物可能对许多不同类型的癌症都非常有效，比如乳腺癌、肝癌和结肠癌。”

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