PROTAC在临床前研究中显示了对去势抗性前列腺癌的疗效

根据2017年4月1日至5日的AACR每年会议的数据，根据患有蛋白质降解技术，使用蛋白质降解技术开发的口服生物可利用的雄激素受体protac对患有人类阉割前列腺癌的小鼠降低肿瘤负担有效。

“15年前，耶鲁大学的克雷格教授克雷梅斯队的靶向癌蛋白降解基本上劫持内源性泛素化和蛋白酶体机械。他开创了靶向嵌合体（Protac）技术的蛋白水解，一种新型的疾病导致蛋白质的形态，“康涅狄格州新避难所的Arvinas的生物学主任塔维尼·纳克莱斯

很多男人对待雄激素-剥夺疗法作为一线治疗前列腺随着时间的推移，癌症产生抵抗力。随后用苯甲甲酰胺（Xtandi）或Abiraatorone（Zytiga）的处理并不总是成功的，因为雄激素受体中的扩增和点突变（雄激素结合）导致对这些治疗剂的抗性。

“由于高达三分之二的患者在雄激素受体演变时对苯甲甲酰胺或ABIRATERONE产生抗性，因此PROTAC技术可以解决这种情况。蛋白质退化技术在这些雄激素受体过表达的情况下很适合工作和突变，“Neklesa说。

PROTACs是带有两个头的小分子——小分子的一边与目标蛋白结合，另一边与E3泛素连接酶结合，该酶在信号蛋白质降解的细胞过程中发挥作用。当应用于癌细胞时，PROTAC带来了泛素连接酶靠近致病的地方蛋白质，导致其泛素化和随后的降解。

Neklesa和同事开发并测试了口服生物可利用的AR PROTAC，它针对雄激素受体，在细胞系和动物模型中。他们发现AR PROTAC非常有效，可以降解大约98%的雄激素受体在他们测试的细胞系中，需要少于1纳摩尔(nM)来降解50%的雄激素受体。降解该蛋白可有效抑制前列腺癌细胞增殖。研究人员还在携带人类去雄性前列腺的小鼠中观察到肿瘤生长的剂量依赖性抑制癌症，10毫克/千克日剂量显示最大肿瘤生长抑制和雄激素受体降解。

耐药前列腺肿瘤的特点之一是它们开始制造自己的雄激素，并超过enzalutamide的结合，从而降低其疗效。Neklesa解释说，由于AR PROTAC分子只需要与雄激素受体短暂结合就可以诱导降解，因此它们能够克服这一挑战。

“例如，如果您继续向包含的媒体添加Androgens，则在体外前列腺癌在细胞中，enzalutamide将不再起作用，但AR PROTACs可以，因为它们不需要不断地与雄激素受体结合，这使它们非常有效，”他说。

“我们的第一个目标是表明AR Protac在体内工作，我们的第二次目标是使其口头生物可利用，我们的第三个目标是将此带到诊所。我们正在准备在接下来的临床试验中测试AR Protac患者患者一年，“Neklesa说。

Neklesa解释说，这项研究的局限性包括这项技术还没有在人类中进行测试，AR PROTAC对包含一些雄激素受体改变形式的前列腺癌的疗效尚未得到评估。

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