乔治综合征肾病可能是基因缺失引起的
哥伦比亚大学医学中心(CUMC)领导的一个跨国科学家团队发现，CRKL基因功能的丧失会导致迪乔治综合征患者的肾脏和尿道缺陷。
他们的研究结果发表在1月25日的《美国科学》杂志上新英格兰医学杂志．
CUMC医学助理教授Simone sana - cherchi医学博士说:“这项研究代表着在理解与DiGeorge综合征相关的先天性肾缺陷的遗传基础方面迈出了关键的一步。”“扩展了我们对基因的知识肾脏发展畸形将为我们提供诊断这种迪乔治综合征变体所需的额外工具，并为我们提供潜在的治疗靶点。”
迪乔治综合征是一种染色体疾病，可导致多个器官畸形。这是最常见的微缺失综合征，即染色体的一部分缺失。当第22条染色体的一个拷贝的q11.2段被删除时，就会发生这种情况。这一段包括40多个基因，缺失会影响心脏、神经系统、肾脏和其他器官和身体系统的发育。
科学家们还不完全了解许多受迪乔治综合症影响的基因的功能。此前，研究人员已经确定TBX1基因的缺失是迪乔治综合征患者先天性心脏畸形的根源。然而，他们还没有找到先天性肾的病因和原因尿路这种缺陷发生在大约30%的迪乔治患者身上。
在这项研究中，研究人员对2666名先天性肾脏和泌尿系统异常的儿童(这些疾病中最大的儿童队列)进行了基因组分析，并对22094名对照组进行了鉴定，以确定与这些缺陷相关的结构变异。
分析发现，22q11. DiGeorge位点末端部分的缺失是肾脏畸形患者中第二常见的微缺失。这项研究将DiGeorge综合征中肾脏疾病的候选基因定位到一个只有9个基因的较小区域。通过测试斑马鱼胚胎中每个基因的功能，作者表明，三个候选基因似乎会导致肾脏畸形，仅CRKL的功能丧失就能导致肾脏和尿道缺陷。对关键22q11.2区域的所有基因进行重测序，发现586例肾和尿路缺陷患者中有5例具有新的杂合蛋白改变变体，包括CRKL中的过早终止密码子。同样的基因在小鼠胚胎中的失活最终证明了它是主要的驱动因素。
“这一发现让我们解开了一个60年前的医学谜团肾脏疾病米格尔·韦比斯基博士说，他是CUMC医学系的副研究科学家，也是该论文的合著者。“这是肾脏病学领域最强的遗传关联之一，并证实了我们的多学科方法在大型儿科队列中的实用性。”
此前，sana - cherchi博士的团队揭示了先天性肾脏畸形与自闭症、精神分裂症、智力残疾和癫痫等神经发育障碍之间的联系。由于DiGeorge综合征患者患智力障碍、精神分裂症和其他神经认知问题的风险很高，研究人员现在希望确定CRKL基因功能是否对大脑发育以及肾脏和尿道发育至关重要。
sana - cherchi博士说:“这项研究还可能进一步阐明我们之前确定的肾-脑轴。”“未来的研究将帮助我们了解将CRKL的遗传变异与癌症联系起来的下游机制肾脏畸形，可能还有神经认知问题。”
这项研究的题目是“迪乔治综合征肾缺损的遗传驱动因素”。
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