做你自己的控制者:根据参照基因组的遗传背景，癌症测序是不同的

当科罗拉多大学癌症中心研究员，京红王，博士，博士中发现了1,000多个遗传转移在她的B细胞淋巴瘤的小鼠模型中，她认为她的实验室犯了一个错误。为了排除实验技术作为途径的原因 - 比预期的基因组改变，王的实验室从“野生型”小鼠中测序了三种不同类型的细胞 - 有效地将可能移动到恶劣天气恶劣的内裤。与它们之前的淋巴瘤细胞一样，来自野生型小鼠的细胞也超过了1000个易位。

“我们以为”让我们只是做另一种做法“，”王某也是医学院免疫学和微生物学科学院的副教授。

对于“练习”，撰稿人Co-First Author，Katherine Gowan，从英国剑桥驻剑桥境外的Wellcome Trust Sanger Institute网站下载了新的鼠标基因组数据，是世界领先的基因研究机构之一。Gowan是一群肯尼斯琼斯集团，博士学位，Cu癌症中心生物信息学共享资源的共同资源。

“当我们对国家生物技术信息中心发表的鼠标参考基因组映射了这种特殊的小鼠应变的基因组时，我们发现了数千个易位，甚至超过了我们的实验模型！”王说。

问题不在于他们的实验老鼠。问题不在于他们的数据质量，也不在于他们用来发现易位的计算算法。该杂志的一篇文章报道了这个问题BMC基因组学，对于各种小鼠菌株，参考基因组是不同的。并非所有小鼠在其染色体上的相同位置具有相同的DNA序列 - 由于该遗传变异，与任何其他小鼠菌株的DNA序列相比，一个小鼠菌株的DNA序列可能出现在位置。

这项研究的目的是发现可能导致淋巴瘤的新易位。这些易位,偶然的基因重组的基因从一个位置,粘贴到另一个被截断,有时创建一个“融合基因”由两个——已经涉及一系列的癌症,例如ALK-positive肺癌,这是由碱性基因易位,EML4融合的基因。问题是是否类似的易位可能是部分淋巴瘤的罪魁祸首。

“遗憾的是，当我们有这么多的活动时，文物可能会掩盖我们的真实事件，”王说，这意味着与下一代测序识别的数千个易位，几乎不可能发现潜在的致癌易位的“针头”在识别的易位的“干草堆”中，实际上只有不重要，单独的小鼠基因组之间的随机差异。

“然后我们开始思考所有这些人类癌症基因组研究，”王说。“人们使用所有这些测序数据来显示人类癌症的基因组变化，但如果这些研究具有相似的比较问题，那么怎么办？”

首先，王指出，当分析病人癌症的任何已知基因变化时，这个可能的陷阱是无关的。在之前的肺癌例子中，基因组检测(通常使用荧光原位杂交或FISH技术)可以判断细胞的染色体是否包含ALK-EML4融合基因。但在寻找人类癌细胞和健康细胞之间的重要差异时，这些细胞的遗传背景可能会歪曲结果——由于重复的随机性、基因多态性和其他不可预测的遗传变异，癌变细胞和健康细胞之间的差异可能是偶然的，而不是癌症的影响。

部分问题是当今新一代测序技术所使用的小尺寸基因“片段”。在“下一代测序”中，机器读取测试基因组的长度为100到150个碱基对。然后，计算生物学家将这些片段像拼图一样与参考基因组相匹配。当有匹配时，系统就会把片段放到合适的位置，因为它知道参照基因组的组成，因此也就可以知道测试基因组的组成。不幸的是，人类基因组中有30亿个碱基对，可能会有许多短的100个碱基对的错误匹配。为了解决这一问题，技术正在进行更长的基因组测序(1000个或更多的碱基对)。

在此之前，Wang建议可能的修复：“我们建议考虑没有将数据映射到参考基因组，而是来自来自没有癌症的同一来源的一些细胞的基因组。”

该论文称这个过程为“从头组装”——基本上，不是将癌变的苹果比作健康的橘子，而是将癌变的苹果比作健康的苹果。

“人们应该有自己的控制力。我们应该使用来自同一个人的两个样本(对照与癌症)，而不是使用已发表的通用参考基因组。”“只有这样，你才能真正弄清楚癌细胞基因组发生了什么。”

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