MicroRNA家族的丧失，Let-7，发现神经母细胞瘤的关键

成神经细胞瘤是婴幼儿最常见的癌症，在治疗方面取得了巨大进展。然而，晚期病例往往是致命的，存活下来的儿童往往面临与治疗相关的终身身体和智力挑战。一项由Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心(Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center)研究人员领导的研究发现，一种名为let-7的microRNA在抑制成神经细胞瘤中起着核心作用，可以集中精力寻找一种靶向的、无毒的化疗替代品。

发表的自然(Advance Online) 7月6日报道，这项研究统一了关于神经母细胞瘤波士顿儿童医院儿童血液学/肿瘤科的第一作者约翰·鲍尔斯博士说，这也对其他let-7丢失的实体肿瘤有影响，如肾母细胞瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌。

已知microRNAs的let-7家族(调节基因的遗传密码)参与了干细胞分化和肿瘤抑制。最近的研究表明，在成神经细胞瘤中，LIN28B是一种抑制let-7成熟的蛋白质。但新的研究，通过工作神经母细胞瘤细胞患者数据分析，发现LIN28B只是几种涉及Let-7抑制的癌症机制中的一种。

“我们表明，让-7抑制是这种疾病发展的核心，”力量说。“因此，神经母细胞瘤至少三种不同的消除它的鲜明方法至关重要。”

权力和同事首先表明，癌基因菌遗传扩增产生了数千份其mRNA的拷贝 - 允许神经细胞母细胞瘤来螯合 - 7，从循环中取出。

“mycn扩增事件发生在大约25%的病例中，儿童的预后最差，”Powers说，他是Dana-Farber/Boston Children's干细胞移植项目主任，George Q. Daley医学博士实验室的资深科学家。“神经母细胞瘤研究中的一个大问题是，‘为什么需要这么多MYCN mRNA?’我们发现MYCN的表达水平如此之高，以至于它能够吸收其他功能的let-7。”

其次，研究人员发现，与神经母细胞瘤相关的染色体缺失(在11q和3p区域)是多个let-7家族成员的家园，而且let-7的基因缺失也与不良结果有关。

“在神经母细胞瘤中，Let-7的遗传丧失在神经母细胞瘤中得到广泛欣赏，”权力说。“人们知道染色体损失，正在寻找肿瘤抑制剂，但它们主要看着蛋白质编码基因，而不是微小RNA。”

有趣的是，来自202例神经母细胞瘤患者的数据显示，在MYCN扩增的患者中很少发生let-7染色体丢失。这两个促进癌症的事件，都抑制let-7，几乎是相互排斥的，这意味着大多数神经母细胞瘤涉及其中一个或另一个。

“从癌症的角度来看，你必须处理Let-7，”力量说。“如果没有扩增Mycn，则肿瘤代替遗传地失去它。在任何一种情况下，让-7减轻了。”

同样，如果let-7通过染色体丢失而被消除，MYCN扩增对癌症扩散来说就不必要了。鲍尔斯说:“一旦肿瘤从基因上破坏了let-7，它就不需要扩增MYCN，因为它不需要吸收let-7。”

鲍尔斯认为，专注于恢复let-7的策略可以为神经母细胞瘤和其他let-7丢失的癌症提供一种新鲜的、低毒的方法。Let-7本身可能是一种药物，如果能够克服递送的挑战(所有RNA疗法都有这个问题)。

该团队的发现，如果在更多的患者样本中重复，也可以帮助建立神经母细胞瘤的基因分型，基于LIN28B水平预测疾病的严重程度，基因丢失let-7和MYCN扩增，并可能指导精确医学方法。

鲍尔斯还希望将这些发现应用于创建更好的成神经细胞瘤小鼠模型。他说，目前的模型还没有考虑到let-7。

---

---