研究人员采用新方法来阻止“最受通缉的”癌症蛋白质

Dana-Farber /波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员已经找到了一种击败癌细胞中最诱人但难以捉摸的靶蛋白的一种方法 - 采用策略转变蛋白质自身的分子机器。

在由期刊在线发布的一项研究中细胞，科学家们使用了专制化的化合物来破坏蛋白质调节自己的生产和肿瘤细胞生长中其他蛋白质的能力。结果，在神经母细胞瘤的实验室样本中癌细胞在患有侵略性神经母细胞瘤的小鼠中，癌细胞死亡，动物肿瘤消退，而正常细胞几乎没有受到伤害。神经母细胞瘤是一种儿童癌症，开始于胚胎神经细胞，通常发生在婴幼儿。

这项研究集中在一种叫做MYCN的细胞蛋白质上。MYCN是一种蛋白质家族，它不仅能刺激癌细胞的生长和增殖，而且还能逃避靶向药物治疗。就像MYC家族的其他成员一样，MYCN已经被证明是非常难以被靶向药物接触和锁定的，这使得它在所有的意图和目的上都是“不可用药的”。研究人员希望，他们在神经母细胞瘤的研究中使用的方法可能被证明对许多其他癌症有效，这些癌症也以肿瘤细胞中myc家族蛋白过剩为特征。

MYCN及其近亲是“转录因子”，即与DNA结合并影响细胞使用遗传信息的速率的蛋白质——本质上是基因活性的增白剂/调光剂开关。“最近的研究表明，当像MYC这样的转录因子发生突变或过量时，它们可能会产生癌变效应。他们导致全球基因表达的增加，使整个细胞的基因更加活跃，”新研究的主要作者，丹娜-法伯癌症研究所的Edmond Chipumuro博士说。“因为转录因素已经证明是如此难以阻止有针对性的疗法，我们想看看是否是针对这些有缺陷的转录机制的替代方法是有效的。“

虽然10岁以上的儿童非常罕见，但神经母细胞瘤是迄今为止婴儿最常见的癌症。它占儿童所有癌症的7％，占所有儿科癌症死亡的15％。

研究人员研究的神经母细胞瘤的类型由肿瘤细胞中的MyCN蛋白的露出区分开。这种“MYCN-SAMASIZE”疾病占所有侵略性神经母细胞瘤病例的50％。

通过该过程变得过度活跃的基因之一是MyCN本身 - 产生一个自我延续的环路，其中剩余的Mycn马刺发出更多Mycn的生产，这导致甚至更剩余和更癌症的癌症。

像MYCN这样的转录因子是通过召唤特定的“辅助因子”蛋白质将自己附着到DNA的特定部分来工作的。这些辅助因子的作用就像小型的动员队，刺激附近的基因活动。当MYCN被扩增时，就像在许多癌细胞中一样，它不加选择地进行工作:太多的基因激活蛋白聚集在DNA的许多长链上。这些拉伸被称为“超级增强子”，因为它们增强了邻近基因的活性。

众多用于组装超增强子的蛋白质之一是CDK7。这就是研究人员在当前研究中试图阻止的蛋白质。

由Dana-Farber的Nathanael Gray博士领导的化学生物学家设计并定制了一种名为THZ1的化合物，这种化合物与CDK7形成特别强的结合，使这种蛋白质基本上没有功能。当研究人员用THZ1处理mycn扩增的神经母细胞瘤细胞的实验室样本时肿瘤细胞死亡，但正常细胞不受影响。当他们使用该药剂用这种类型的神经母细胞瘤治疗小鼠时，肿瘤显着缩小，没有对动物的负面副作用。

“因为普通细胞不要在这些大师监管机构上获得超级增强剂，该代理对神经母细胞瘤组织产生深远的影响，但不是正常组织，“达娜法尔伯/波士顿儿童的博士学位的研究的高级作者说，”我们已经表明，可以扼杀Mycn本身以及Mycn扩大的影响。“

目前正在将THZ1开发成一种可以在人类患者身上测试的药物。

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