战斗艾滋病毒的新方式：3个问题标记威廉姆斯

世界各地的3500多万人现在与艾滋病毒/艾滋病一起生活。虽然药物发现对抗这种疾病的努力已经成功，但需要多种治疗，因为病毒突变并对个体药物产生抗性。事实上，艾滋病毒病毒已经进化以逃避第一行防御 - 一种叫做Apobec3G的蛋白质，也称为A3G。现在，在上周发表的论文中自然化学，物理教授马克威廉姆斯和他的团队提出了新的研究，阐明了一个可以改变艾滋病毒药物发现的这些蛋白质的长期悖论。

您了解A3G的哪些内容，以及您的调查结果如何告知艾滋病毒/艾滋病药物发现？

A3G蛋白通常是一种快速作用的酶，通过在整个基因组序列的特定点上使病毒DNA发生突变来抑制HIV感染我们的能力。不幸的是，HIV有一种叫做Vif的蛋白质，它可以欺骗细胞破坏自己的A3G。为了绕过这种防御机制，可以设想开发一种模仿A3G活动的药物。然而,酶活性A3G的结构太复杂了，无法模拟，所以知道A3G的工作原理并不能帮助我们对抗艾滋病毒，直到现在。在我们的新论文中，我们证明了A3G也可以是一种缓慢结合的蛋白质，即使没有A3G的酶活性，也可以保留其阻止HIV病毒的能力。使用一种基于激光的分析探针光镊我们发现，随着时间的推移，A3G蛋白聚集在一起形成缓慢作用的模块，这些模块仍然结合在HIV基因组RNA或DNA上，并作为阻碍其复制的路障。现在有可能开发出模仿这种路障活动的药物，或者增强A3G的路障活动，同时开发一种靶向Vif的药物。

是什么激发了最初的假设，你又是如何进行测试的呢?

我的团队得到了美国国立卫生研究院的一项研究资助，用我们的单分子方法研究DNA和RNA与HIV复制过程中蛋白质的相互作用。有一些来自细胞研究的证据表明A3G可以抑制HIV-1的复制，即使它没有酶活性。为了弄清楚这是怎么回事，我们的合作者之一，来自NIH的Judith Levin，开发了一种获取A3G的方法，用于实验室研究。她的实验室做了一些生物化学的工作，导致了这种路障活动的假设。然而，他们不能直接证明这一点，许多研究人员认为A3G抑制HIV-1的能力并不是真正的效果，而是实验方式的人为产物。

人们不相信它的原因是它没有物理意义。一种酶必须在基因组中快速上下移动，以化学方式修改HIV基因组中的1000多个碱基，它怎么可能同时形成一个障碍，要求它不能快速移动?我们的合作者，来自明尼苏达大学的生物物理理论家Ioulia Rouzina提出了这样一种假设:也许一开始速度很快，然后随着时间的推移而变慢。然后我们出发去证明这个使用我们的光镊测量,这允许我们直接显示不仅蛋白质随时间变慢,但我们也表明,这是由于相互绑定几个蛋白质随着时间的推移,我们的单个DNA分子。

这项研究的下一步是什么，无论是艾滋病毒治疗及其对其他无艾滋病相关领域的影响吗？

就艾滋病毒的药物开发与A3G相关，我们仍然有很多事可做。众所周知，我们已知多年来我们有蛋白质，可能会使我们免疫艾滋病毒，但我们仍然不了解其一些基本属性。现在我们在我们对A3G的理解方面取得了跨越式发展，利用这种吸毒知识仍然是很多工作。然而，这项工作确实展示了战斗艾滋病毒的新方法，因此应该可以找到新的药物来做一些类似的事情。

这可能是一个更普遍的改变a的机制蛋白质'属性。这将允许其他蛋白质像A3G一样工作，并且可以在许多需要酶以假设多个角色的情况下适用。实际上是一类Apobec蛋白。例如，Apobec3a似乎抑制了逆转朗科，这是组成高比例的人类基因组的基因组寄生虫。Apobec家族的其他成员也有能力形成障碍，这是我们将来要学习的东西。

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