治疗多发性硬化症的新策略在小鼠身上显示出希望
斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家发现了一组可能用于治疗多发性硬化症(MS)的化合物。与现有的MS疗法抑制免疫系统不同，这些化合物促进了祖细胞的数量，从而可以修复MS损伤的神经纤维。
其中一个新发现的化合物它是一种叫做苯托品的帕金森病药物，单独使用或与现有的MS疗法联合使用，对治疗标准的小鼠MS模型非常有效。
TSRI化学助理教授、该研究的资深作者卢克·l·莱尔森说:“我们对这些结果感到兴奋，现在正在考虑如何设计初步的临床试验。自然2013年10月9日。
莱尔森警告说，苯托品是一种与剂量相关的药物不良副作用，但尚未证明在安全剂量下对人类多发性硬化症患者有效。“人们不应该在多发性硬化症的适应症外开始使用它，”他说。
新方法
多发性硬化症是一种大脑和脊髓的自身免疫性疾病，目前在北美和欧洲影响了50多万人，在全球范围内影响了200多万人。其确切诱因尚不清楚，但某些感染和缺乏维生素D被认为是危险因素。这种疾病在北欧后裔中更为常见，女性的发病率大约是男性的两倍。
在多发性硬化症中，被称为T细胞的免疫细胞渗透到鞋面脊髓大脑，引起炎症，最终在一些人身上失去一层叫做髓磷脂的绝缘涂层神经纤维．当神经纤维失去髓磷脂涂层时，它们就失去了有效传递信号的能力，并可能开始退化。由此产生的症状通常以断断续续、“复发-缓解”的模式出现，可能包括肢体无力、麻木和刺痛、疲劳、视力问题、口齿不清、记忆困难和抑郁等问题。
目前的治疗方法，如干扰素，旨在抑制免疫攻击，去髓鞘神经纤维。但它们只是部分有效，而且容易产生严重的不良副作用。
在这项新的研究中，莱尔森和他的同事们决定尝试一种补充的方法，旨在恢复一个种群祖细胞少突胶质细胞。这些细胞通常使神经纤维的髓鞘处于良好的修复状态，原则上可以在MS损伤后修复这些涂层。但在多发性硬化症中，由于产生少突胶质细胞的干细胞样前体细胞存在一个仍然神秘的问题，少突胶质细胞的数量急剧下降。“少突细胞前体细胞(OPCs)在MS的进展阶段存在，但由于未知的原因没有成熟为功能性少突胶质细胞，”Lairson说。
10万分子的屏幕
Lairson和他的团队使用TSRI与加州再生医学研究所合作管理的复杂的小分子筛选实验室，并与加州生物医学研究所(calibrr)合作，筛选了约10万种不同化合物的文库，以寻找任何可能有效诱导OPCs成熟或“分化”的化合物。ob欧宝直播nba
几种化合物作为OPC分化诱导物得分很好。大多数都是活性未知的化合物，但有一种，苯并托品，已经被很好地鉴定出来，而且确实已经被fda批准用于治疗帕金森病。“这是一个惊喜，这意味着我们可以相对快速地进行测试，”研究生维沙尔·a·德什穆克(Vishal a . Deshmukh)说，他是这篇论文的第一作者，完成了大部分实验。
在该论文的资深作者、TSRI的免疫学助理教授布莱恩·r·劳森(Brian R. Lawson)和他的同事、研究助理Virginie Tardif的帮助下，德斯穆克在患有MS样自身免疫性疾病的小鼠身上进行了苯托品的测试——这是一种通常用于测试潜在MS药物的模型。
在这些测试中，苯托品显示出预防自身免疫性疾病的强大能力，并且在症状出现后也能有效地治疗疾病——实际上消除了疾病复发的能力。虽然苯并托品本身的疗效与现有的治疗方法差不多，但它也显示出对这些现有治疗方法的显著补充能力，特别是两种一线免疫抑制疗法，干扰素- β和fingolimod。
劳森说:“例如，即使添加次优水平的苯托品，也能有效地将芬戈立mod的剂量减少90%，并达到与正常剂量芬戈立mod相同的疾病改善效果。”“在临床环境中，降低剂量可能会大大减少fingolimod潜在的严重副作用。”
在进一步的分析中，研究人员证实，苯托品通过促进成熟少突胶质细胞的数量来对抗这种小鼠模型中的疾病，而成熟少突胶质细胞反过来又恢复受损神经的髓鞘——即使免疫攻击仍在继续。劳森说:“服用苯特宁的小鼠通常的炎症症状没有变化，但它们的髓磷脂大部分完好无损，这表明髓磷脂被修复的速度可能和被破坏的速度一样快。”
已知苯托品对脑细胞有多种特殊作用，包括阻断乙酰胆碱和组胺受体的活性，以及增强多巴胺受体的活性。但是Lairson和他的同事发现证据表明，这种药物主要通过阻断这些细胞上的M1或M3乙酰胆碱受体来刺激OPCs分化。
除了建立初步的临床试验，Lairson和他的团队希望更多地了解苯托品如何诱导OPC成熟，以及如何为此目的优化其分子结构。他说:“我们也在研究其他一些我们在最初筛选中发现的相对未知的分子，看看它们中是否有比苯托品更好的临床潜力。”
“这项工作，就像我们之前对造血干细胞和间充质干细胞的研究一样，说明了小分子控制干细胞和前体的力量细胞TSRI化学系斯克里普斯家族讲座教授、该研究的资深作者之一彼得·g·舒尔茨(Peter G. Schultz)说。
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